Как гемоглобин связан с кислородом
Связывание гемоглобина с кислородом. Обмен железаНаиболее важным свойством гемоглобиновой молекулы является ее способность свободно и обратимо связываться с кислородом. Эта способность детально изложена в нашей статье в связи с дыханием, поскольку главной функцией гемоглобина в организме является соединение его с кислородом в легких и затем освобождение этого кислорода в тканевых капиллярах, где парциальное давление кислорода гораздо ниже, чем в легких. Кислород не соединяется с двумя положительными связями железа гемоглобиновой молекулы. Вместо этого он связывается с так называемыми координационными связями атома железа. Это чрезвычайно свободная связь, поэтому соединение легко обратимо. Более того, кислород не переходит в ионную форму и переносится в виде молекулярного кислорода (составленного из двух атомов кислорода) к тканям, где легко освобождается в тканевые жидкости в форме молекулярного кислорода, а не иона кислорода. Обмен железаПоскольку железо необходимо для формирования не только гемоглобина, но и других жизненно важных элементов организма (например, миоглобина, цитохромов, цитохромоксидазы, пероксидазы, катализы), важно понять способы утилизации железа в организме. Общее количество железа в теле человека в среднем составляет 4-5 г, причем около 65% этого количества входит в состав гемоглобина. Примерно 4% железа входит в состав миоглобина, 1% находится в составе различных гем-соединений, способствующих внутриклеточному окислению, 0,1% связан с белком трансферрином в плазме крови и 15-30% накапливаются для последующего использования в основном в ретикулоэндотелиальной системе и клетках паренхимы печени главным образом в форме ферритина. Транспорт, накопление и метаболизм железа в организме схематически представлены на рисунке. После всасывания из тонкого кишечника железо немедленно связывается в плазме крови с бета-глобулином (апотрансферрином), формируя трансферрин, который затем транспортируется в плазме. Железо в трансферрине связано свободно и, следовательно, может высвобождаться в любую тканевую клетку в любой точке тела. Избыток железа в крови откладывается в основном в гепатоцитах и в меньшей степени — в ретикулоэндотелиальных клетках костного мозга. В цитоплазме клеток железо связывается главным образом с белком апоферритином, формируя ферритин. Молекулярная масса апоферритина — около 460000, и с этой большой молекулой может соединяться в кластеры радикалов железа разное количество железа; следовательно, ферритин может содержать как большое, так и небольшое количество железа. Железо, которое накапливается в виде ферритина, называют резервным железом. Меньшая часть этого резерва хранится в совершенно нерастворимой форме, называемой гемосидерином. Он в основном формируется, когда общее количество железа в теле больше, чем может связать апоферритин. Гемосидерин собирается в клетках в виде больших кластеров, которые видны под микроскопом, как большие частицы. Наоборот, частицы ферритина так малы и рассеяны, что их можно обычно увидеть в цитоплазме клеток только с помощью электронного микроскопа. Когда уровень железа в плазме падает до низких значений, некоторое его количество из запаса в форме ферритина легко выделяется в плазму и транспортируется в виде трансферрина к нуждающимся в железе областям. Уникальной особенностью молекулы трансферрина является то, что она прочно связывается с рецепторами клеточной мембраны эритробластов в костном мозге. Затем вместе со связанным железом молекула поглощается эритробластом путем эндоцитоза. Внутри клетки трансферрин освобождает железо прямо в митохондрии, где синтезируется гем. При отсутствии адекватного количества трансферрина в крови людей недостаточность транспорта железа к эритробластам может вызвать тяжелую гипохромную анемию, которая характеризуется наличием красных клеток крови, содержащих гораздо меньше гемоглобина, чем в норме. Когда эритроциты завершают свой жизненный путь и разрушаются, гемоглобин, выделившийся из клеток, поглощается моноцитарно-макрофагальными клетками. Железо при этом освобождается и накапливается преимущественно в виде ферритина, чтобы использовать ся, когда необходимо, для формирования нового гемоглобина. Ежедневная потеря железа. Мужчина выделяет примерно 0,6 мг железа ежедневно, главным образом с фекалиями. Дополнительное количество железа теряется при кровотечении. У женщин дополнительная менструальная потеря крови дает долговременную потерю железа в среднем примерно до 1,3 мг/сут. – Также рекомендуем “Всасывание железа в кишечнике. Длительность жизни эритроцитов” Оглавление темы “Эритропоэз. Белые клетки крови”: |
Гемоглобин. Роль гемоглобина в транспорте кислородаОбычно из легких в ткани переносятся эритроцитами в химической связи с гемоглобином около 97% кислорода. Оставшиеся 3% кислорода транспортируются в физической растворенной форме плазмой крови. Таким образом, в нормальных условиях почти весь кислород переносится в ткани, будучи связанным с гемоглобином. Химический состав гемоглобина представлен в наших остальных статьях, где говорилось, что молекула кислорода легко и обратимо связывается с гемом гемоглобина. При высоком Ро2, как это бывает в легочных капиллярах, кислород связывается с гемоглобином, а при низком Р02, как в капиллярах тканей, кислород освобождается от связи с гемоглобином. Такой механизм обеспечивает почти весь транспорт кислорода из легких в ткани. Кривая диссоциации оксигемоглобина. На рисунке приведена кривая диссоциации оксигемоглобина, демонстрирующая прогрессивный прирост процентной доли оксигемоглобина (процента насыщения гемоглобина кислородом) при увеличении Ро2 в крови. В крови, покидающей легкие и входящей в системные артерии, напряжение О2 обычно составляет примерно 95 мм рт. ст., и на кривой диссоциации видно, что насыщение системной артериальной крови кислородом составляет 97%. Максимальное количество кислорода, которое может находиться в связи с гемоглобином крови. В 100 мл крови здорового человека содержится около 15 г гемоглобина, и каждый грамм гемоглобина может связать максимально 1,34 мл кислорода (химически чистый гемоглобин может связать 1,39 мл кислорода, но примеси типа метгемоглобина снижают это количество). Итак, 15×1,34 = 20,1, значит, в среднем содержащееся в 100 мл количество гемоглобина при 100% насыщении может связать около 20 мл кислорода. Обычно это обозначают как 20 об% (объемных процентов).
Кривая диссоциации оксигемоглобина может строиться не от процентного насыщения гемоглобина кислородом, а от количества содержания объемных процентов кислорода. В обычных условиях в системной артериальной крови, насыщенной кислородом на 97%, общее количество связанного с гемоглобином кислорода составляет около 19,4 мл на 100 мл крови. При прохождении через капилляры ткани этот объем снижается до 14,4 мл (Р02 — 40 мм рт. ст., насыщение гемоглобина — 75%). Итак, в нормальных условиях каждые 100 мл крови доставляют от легких к тканям около 5 мл кислорода. При тяжелой физической работе мышечные клетки потребляют кислород с повышенной скоростью, что может привести к падению Р02 в интерстициальной жидкости мышцы от нормального уровня 40 мм рт. ст. до 15 мм рт. ст. При таком низком парциальном давлении в каждых 100 мл крови остается только 4,4 мл связанного с гемоглобином кислорода. В этом случае каждые 100 мл протекающей крови отдают тканям 19,4 – 4,4, или 15 мл кислорода, т.е. каждый объем крови отдает тканям в 3 раза больше кислорода, чем в покое. Вспомните, что у хорошо тренированных бегунов-марафонцев сердечный выброс может увеличиться в 6-7 раз, чем при покое. Если умножить это увеличение сердечного выброса (6-7 раз) на увеличение высвобождения кислорода в тканях каждым объемом крови (3 раза), получается, что к тканям было доставлено в 20 раз больше кислорода, чем в покое. Далее в этой главе Вы узнаете о существовании других факторов, улучшающих доставку кислорода в ткани во время физической нагрузки, поэтому даже при очень напряженной физической работе наблюдается только очень небольшое снижение Ро2 в мышечной ткани. – Также рекомендуем “Коэффициент использования кислорода. Сохранение постоянства кислорода в тканях” Оглавление темы “Кислород и его доставка в организме”: |
Оглавление темы “Вентиляция легких. Перфузия легких кровью.”: Сродство гемоглобина к кислороду. Изменение сродства гемоглобина к кислороду. Эффект Бора.Молекула гемоглобина может находиться в двух формах — напряженной и расслабленной. Расслабленная форма гемоглобина имеет свойство насыщаться кислородом в 70 раз быстрее, чем напряженная. Изменение фракций напряженной и расслабленной формы в общем количестве гемоглобина в крови обусловливает S-образный вид кривой диссоциации оксигемоглобина, а следовательно, так называемое сродство гемоглобина к кислороду. Если вероятность перехода от напряженной формы гемоглобина к расслабленной больше, то возрастает сродство гемоглобина к кислороду, и наоборот. Вероятность образования указанных фракций гемоглобина изменяется в большую или меньшую сторону под влиянием нескольких факторов. Основной фактор — это связывание кислорода с геминовой фуппой молекулы гемоглобина. При этом чем больше геминовых фупп гемоглобина связывают кислород в эритроцитах, тем более легким становится переход молекулы гемоглобина к расслабленной форме и тем выше их сродство к кислороду. Поэтому при низком Р02, что имеет место в метаболически активных тканях, сродство гемоглобина к кислороду ниже, а при высоком Р02 — выше. Как только гемоглобин захватывает кислород, повышается его сродство к кислороду и молекула гемоглобина становится насыщенной при связывании с четырьмя молекулами кислорода.
Когда эритроциты, содержащие гемоглобин, достигают тканей, то кислород из эритроцитов диффундирует в клетки. В мышцах он поступает в своеобразного депо кислорода — в молекулы миоглобина, из которого кислород используется в биологическом окислении мышц. Диффузия кислорода из гемоглобина эритроцитов в ткани обусловлена низким Р02 в тканях — 35 мм рт. ст. Внутри клеток тканей напряжение кислорода, необходимое для поддержания нормального метаболизма, составляет еще меньшую величину — не более 1 кПа. Поэтому кислород путем диффузии из капилляров достигает метаболически активных клеток. Некоторые ткани приспособлены к низкому содержанию Р02 в капиллярах крови, что компенсируется высокой плотностью капилляров на единицу объема тканей. Например, в скелетной и сердечной мышцах Р02 в капиллярах может снизиться чрезвычайно быстро во время сокращения. В мышечных клетках содержится белок миоглобин, который имеет более высокое сродство к кислороду, чем гемоглобин. Миоглобин интенсивно насыщается кислородом и способствует его диффузии из крови в скелетную и сердечную мышцы, где он обусловливает процессы биологического окисления. Эти ткани способны экстрагировать до 70 % кислорода из крови, проходящей через них, что обусловлено снижением сродства гемоглобина к кислороду под влиянием температуры тканей и рН. Эффект рН и температуры на сродство гемоглобина к кислороду. Молекулы гемоглобина способны реагировать с ионами водорода, в результате этой реакции происходит снижение сродства гемоглобина к кислороду. При насыщении гемоглобина менее 100 % низкое рН понижает связывание кислорода с гемоглобином — кривая диссоциации оксигемоглобина смещается вправо по оси х. Это изменение свойства гемоглобина под влиянием ионов водорода называется эффектом Бора. Метаболически активные ткани продуцируют кислоты, такую как молочная, и С02. Если рН плазмы крови снижается от 7,4 в норме до 7,2, что имеет место при сокращении мыщц, то концентрация кислорода в ней будет возрастать вследствие эффекта Бора. Например, при постоянном рН 7,4 кровь отдавала бы порядка 45 % кислорода, т. е. насыщение гемоглобина кислородом снижалось до 55 %. Однако когда рН снижается до 7,2, кривая диссоциации смещается по оси х вправо. В результате насыщение гемоглобина кислородом падает до 40 %, т. е. кровь может отдавать в тканях до 60 % кислорода, что на 1/з больше, чем при постоянном рН.
Метаболически активные ткани повышают продукцию тепла. Повышение температуры тканей при физической работе изменяет соотношение фракций гемоглобина в эритроцитах и вызывает смещение кривой диссоциации оксигемоглобина вправо вдоль оси х. В результате большее количество кислорода будет освобождаться из гемоглобина эритроцитов и поступать в ткани. Эффект 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) на сродство гемоглобина к кислороду. При некоторых физиологических состояниях, например при понижении Р02 в крови ниже нормы (гипоксия) в результате пребывания человека на большой высоте над уровнем моря, снабжение тканей кислородом становится недостаточным. При гипоксии может понижаться сродство гемоглобина к кислороду вследствие увеличения содержания в эритроцитах 2,3-ДФГ. В отличие от эффекта Бора, уменьшение сродства гемоглобина к кислороду под влиянием 2,3-ДФГ не является обратимым в капиллярах легких. Однако при движении крови через капилляры легких эффект 2,3-ДФГ на снижение образования оксигемоглобина в эритроцитах (плоская часть кривой диссоциации оксигемоглобина) выражен в меньшей степени, чем отдача кислорода под влиянием 2,3-ДФГ в тканях (наклонная часть кривой), что обусловливает нормальное кислородное снабжение тканей. – Также рекомендуем “Углекислый газ. Транспорт углекислого газа.” |
Одним из самых сложных процессов, что происходят в организме человека, несомненно, является дыхание. И сложность эта не только в танце легких, благодаря которому человек получает кислород, но и в процессах, с помощью которых этот кислород проникает дальше, в ткани, где превращается в углекислый газ, что отправляется в обратное путешествие. О данных процессах и пойдет речь далее.
Итак, приступим. Человек делает вдох, иии… Далеко не весь кислород поступает в легкие, а затем и в кровь. Часть вдыхаемого воздуха остается в так называемом мертвом пространстве. Мертвое пространство, в свою очередь, делится на анатомическое (дыхательные пути), в котором остается около 30 % вдыхаемого воздуха, и функциональное (вентилируемые, но по каким-то причинам не перфузируемые альвеолы).
Ухудшение альвеолярного газообмена может происходить при неглубоком и частом дыхании (причиной может стать перелом ребер, паралич дыхательной мускулатуры различного генеза и др.), а также при увеличении мертвого пространства, вызванном разнообразными причинами (нарушение перфузии альвеол в результате воспалительных заболеваний легких, удаление доли или целого легкого и др.), при снижении скорости кровотока по альвеолярным капиллярам (ТЭЛА, инфаркт легкого), при наличии диффузионного барьера (отек легких) и в результате ослабления альвеолярной вентиляции при обтурации просвета бронха. Газообмен между легкими и кровью происходит путем диффузии в соответствии с законом Фика. В легочных капиллярах она происходит за счет разности парциальных давлений в альвеолах и эритроцитах.
В альвеолах парциальное давление кислорода значительно превышает таковое для углекислого газа и составляет примерно 13,3 кПа (100 мм рт. ст.) и 5,3 кПа (40 мм рт. ст.) соответственно. Альвеолы омываются приносимой легочными артериями венозной кровью, в которой соотношение парциальных давлений этих двух газов обратно пропорционально и составляет приблизительно 5,3 кПа (40 мм рт. ст.) для кислорода и 6,1 кПа (46 мм рт. ст.) для углекислого газа. В среднем разница парциальных давлений составляет около 8 кПа (60 мм рт. ст.) для кислорода и около 0,8 кПа для углекислого газа.
Как уже было сказано выше, кислород путем диффузии проникает в кровь легочных капилляров. Диффузионное расстояние для кислорода при этом составляет 1–2 мкм, то есть именно на такое расстояние он проникает внутрь капилляра. Обмен крови в легочном капилляре происходит примерно за 0,75 секунды, но этого времени хватает на то, чтобы парциальные давления в альвеолах и в крови пришли в равновесие.
Кровь, в которой показатели парциального давления для кислорода и углекислого газа примерно равны таковым в альвеолах, называется артериализированной. Однако за счет наличия в легких артериовенозных шунтов и притока венозной крови из бронхиальных вен такой она остается недолго. В результате парциальное давление кислорода в аорте составляет примерно 12,0 кПа (как уже было сказано выше, парциальное давление в артериализированной крови равно таковому в альвеолах и составляет 13,3 кПа), а давление углекислого газа меняется незначительно и не приводит к затруднению его диффузии из крови в альвеолы.
Но кислород непосредственно в ткани попадает лишь в крайне незначительных количествах: для свободного перемещения по организму ему необходим транспортер. Эту функцию выполняет содержащийся в эритроцитах белок — гемоглобин. Гемоглобин существует в оксигенированной и неоксигенированной формах. В дезокси-гемоглобине железо находится на уровне порфиринового кольца и стабилизируется электростатическими силами, что обеспечивает поддержание всей структуры. Появившись, кислород начинает «тянуть» за железо, которое переносится на проксимальный гистидин на другом конце полипептидной цепи и меняет структуру всего протеина.
В результате гемоглобин переходит в оксигенированную форму, альфа- и бета-цепи при этом поворачиваются относительно друг друга на 15 градусов, облегчая присоединение остальных молекул кислорода. В итоге каждый из четырех содержащихся в нем атомов двухвалентного железа обратимо связывается с молекулой кислорода, что превращает молекулу гемоглобина в оксигемоглобин. По сравнению с миоглобином гемоглобин имеет низкое сродство к кислороду, однако оно не статично. Так, миоглобин может связывать кислород только одним участком, поэтому кривая его связывания — гипербола. Кривая связывания гемоглобина с кислородом имеет S-образную форму, демонстрируя, что при его связывании с первой молекулой кислорода гемоглобин имеет очень низкое сродство к кислороду, но при связывании последующих молекул кислорода сродство остальных его субъединиц к нему значительно увеличивается и в конечном счете повышается примерно в 500 раз.
При этом альфа-цепи связывают кислород легче, чем бета-цепи. Этот процесс назван кооперативным взаимодействием. По мере снижения парциального давления кислорода в крови происходит его высвобождение из гемоглобина и поступление в ткани. Например, парциальное давление кислорода в работающих мышцах составляет всего 26 мм рт. ст, и при прохождении эритроцитов через капилляры, кровоснабжающие мышцы, происходит высвобождение и поступление в мышечные клетки примерно ⅓ всего переносимого гемоглобином кислорода. При повышении температуры тела также возрастает потребность в кислороде, что, в свою очередь, стимулирует высвобождение и поступление его в ткани. При снижении температуры, напротив, развивается гипоксия тканей, способствующая компенсаторному увеличению сродства гемоглобина к кислороду.
Гемоглобин также осуществляет перенос от тканей к легким продуктов тканевого дыхания — углекислого газа и ионов водорода. В ходе окислительных процессов в клетке выделяется углекислый газ, в результате гидратации которого образуются ионы водорода, что, в свою очередь, приводит к снижению рН. Давно известно, что снижение рН и повышение концентрации углекислого газа в крови оказывает сильное влияние на способность гемоглобина связывать кислород.
В периферических сосудах показатели рН низкие, и по мере связывания гемоглобина с ионами водорода и углекислым газом происходит снижение его сродства к кислороду. Это влияние величины рН и концентрации углекислого газа на способность гемоглобина связывать кислород называют эффектом Бора.
Обратная ситуация имеет место в альвеолярных капиллярах, где присоединение кислорода к гемоглобину превращает тот в более сильную кислоту.
При этом сродство гемоглобина к углекислому газу снижается, а повышение кислотности гемоглобина приводит к высвобождению излишка ионов водорода и образованию в крови из бикарбоната угольной кислоты, которая затем распадается на воду и углекислый газ. В обоих случаях углекислый газ из крови поступает в альвеолы, а затем в атмосферу. Данный процесс назван эффектом Холдейна. Стоит отметить, что важную роль в образовании углекислого газа в эритроцитах играет ион хлора, поступающий в плазму крови в обмен на бикарбонат при участии белка-переносчика АЕ1. Данный процесс в англоязычной литературе получил название «Chloride shift» или «перенос Хамбургера».
На сродство гемоглобина к кислороду оказывает влияние и присутствующее в эритроцитах вещество, получившее название 2,3-бисфосфоглицерат (БФГ). Его образование — своего рода побочная реакция анаэробного гликолиза, происходящего в эритроцитах в ходе ферментативного превращения глюкозы в пируват под действием фермента бифосфоглицератмутазы. БФГ способен самостоятельно связываться с неоксигенированной формой гемоглобина, образуя солевой мостик между двумя его бета-субъединицами и снижая сродство к кислороду.
При этом гемоглобин способен связать только одну молекулу БФГ, а при присоединении кислорода БФГ вытесняется из полости. В обычных условиях в эритроцитах крови содержится достаточно большое количество БФГ, которое может увеличиваться в условиях гипоксии (например, у дайверов при погружении на глубину), а также при восхождении на большую высоту. В первые часы подъема концентрация БФГ в эритроцитах будет возрастать, а сродство кислороду снижаться. Но на большой высоте парциальное давление будет значительно ниже такового на уровне моря, а значит, оно снизится и в тканях. При этом БФГ будет облегчать передачу кислорода от гемоглобина к тканям.
Некоторые вещества способны прочно связываться с гемоглобином или же вовсе менять его структуру. Одним из них является угарный газ, чье сродство к гемоглобину в 200 раз превышает таковое для кислорода. Отравления угарным газом часто происходят в помещениях с печным отоплением, при пожарах и авариях на производстве. Со временем кислород вытесняет угарный газ из гемоглобина, и в легких случаях пациенты помещаются под наблюдение и получают ингаляции с увлажненным кислородом. Необходимой мерой при тяжелых отравлениях угарным газом является переливание эритроцитарной массы.
К веществам, способным изменять структуру гемоглобина, относятся метгемоглобинобразователи — соединения, способные окислять двухвалентное железо в геме до трехвалентного. К ним относятся нитриты, нитраты, некоторые местные анестетики, аминофенолы, хлораты, примахин и некоторые сульфаниламиды. Состояние, характеризующееся появлением в крови окисленного гемоглобина, называют метгемоглобинемией. При высокой метгемоглобинемии капля крови, помещенная на фильтровальную бумагу, имеет характерный коричневый цвет, а при пропускании кислорода через пробирку с такой кровью ее цвет не меняется. Метгемоглобинемия выше 70 % от общего содержания гемоглобина часто приводит к гибели пациента еще до момента постановки диагноза.
Источники:
- Harrison’s hematology and oncology Longo, Dan L (Dan Louis), Third edition. New York : McGraw-Hill Education Medical, 2017.
- Наглядная физиология, С. Зильбернагль, А. Деспопулос, 2013.
- Ленинджер А. Основы биохимии: В 3-х т. Т. 1. /Д. Нельсон, М. Кокс ; Пер. с англ.-М.: БИНОМ: Лаборатория знаний, 2011.- 694 с.