Нормальный и аномальный гемоглобин

Гемолитические анемии. Аномальные гемоглобины Hb-C, Hb-D, Hb-E. Гемоглобинопатия. Неустойчивый гемоглобин. Стоматоцитоз

Аномальный белок, переносящий кислород ко всем органам тела и различным тканям, образуется в результате генетической аномалии.

Гемоглобин C, E и D — это аномальные типы гемоглобина, вызванные генными мутациями. Они характеризуются аномально сформированными эритроцитами и хронической анемией, приводящей к ускоренному разрушению эритроцитов.

Аномальные гемоглобины C, E и D (Hb-C, Hb-E, Hb-D)

Гемоглобин С в основном регистрируется у афроамериканцев и другого темнокожего населения земли. Экземпляр гена, вызывающего заболевание, присутствует у примерно 2-3% темнокожих людей по всему миру. Однако для развития заболевания ребенок должен унаследовать копию гена и от отца, и от матери. Общие симптомы немногочисленны. Первый из них — это анемия. Она может иметь разную степень тяжести. У детей наблюдаются боли в животе и суставах, увеличение селезенки, желтуха, при серьезных формах заболевания с сопутствующими инфекциями может также возникать серповидноклеточная анемия.

Гемоглобин Е свойствен жителям Юго-Восточной Азии. Эта болезнь, как и другие случаи аномального гемоглобина, вызывает анемию, симптомы которой схожи с серповидноклеточной анемией, но протекают намного мягче.

Для эффективной диагностики и обнаружения подобных генетических аномалий гемоглобина требуется анализ с электрофорезом. Кровь в процессе воздействия на нее электрического тока при наличии различных типов гемоглобина разделяется, поэтому становится возможным детальный анализ. Лечение может быть не обязательным, если состояние человека до диагностики было стабильным. При плохом самочувствии больному могут назначить переливание крови и прием лекарственных препаратов, а также витаминов (фолиевой кислоты, витамина Е).

Гемоглобин D вызывает гомозиготное заболевание, выражающееся в форме мягкой гемолитической анемии и легкой или умеренной спленомегалии. Гетерозиготная форма гемоглобина D клинически не проявляется, однако наследование дефектного гена от обоих родителей приводит к серьезным заболеваниям, в том числе серповидноклеточной анемии, хронической гемолитической анемии. Основной гомозиготной болезнью гемоглобина D является бета-талассемия. Также были выявлены случаи связи между бета-талассемией и возникновением гематологических злокачественных опухолей.

Электрофоретическая подвижность гемоглобина D придает ему сходство с гемоглобином S, но степень их подвижности различается. Возможно обнаружение этого вида гемоглобина еще в утробе. Географическая распространенность такова, что чаще всего от этого заболевания страдает население Индии, Ирана и Пакистана. Обнаружены также спорадические случаи заболевания среди жителей Европы и Африки.

Гемоглобин D проявляется в четырех формах болезни: бета-талассемия, болезнь гемоглобина SD, гомозиготная форма, гетерозиготная форма.

Гемоглобинопатия

Гемоглобинопатия является своего рода генетическим дефектом, который приводит к созданию некорректной структуры одной из цепей глобина молекулы гемоглобина. Гемоглобинопатия наследуется от одного из родителей, однако в большинстве случаев человек только является носителем заболевания, но оно не проявляется.

Общие признаки гемоглобинопатии похожи на симптомы серповидноклеточной анемии, а именно: болевые ощущения, язвы на поверхности голеней, артрит, отеки ног и рук, некроз, повреждения глаз, нарушения функции легких и сердца.

Гемоглобинопатия означает, что в глобине, входящем в состав белков, имеют место структурные аномалии. При талассемии, напротив, количество нормальных белков глобина сокращено, а не видоизменено. Два этих состояния могут сочетаться, в результате чего гемоглобинопатия может быть связана с талассемией. Некоторые случаи гемоглобинопатии сопровождаются талассемией, однако не все. Некоторые отклонения в нормальном составе гемоглобина влияют на нормальное развитие эмбриона в утробе, кроме того, ребенок, который является носителем мутантного гена, может передавать его следующим поколениям.

Гемолитическая болезнь, вызванная неустойчивым гемоглобином

Некоторые мутации гемоглобина способствуют уменьшению растворимости молекулы в эритроците. Изменения в первичной последовательности глобина в этих нестабильных белках могут изменить третичную или четвертичную структуру молекулы, в результате чего полипептид глобина становится нестабильным и осаждается внутриклеточно. Такой внутриэритроцитарный осадок обнаруживается при помощи суправитального окрашивания, в итоге становятся заметными темные округлые участки, называемые тельцами Гейнца. Пораженные эритроциты имеют более короткую продолжительность жизни, приводя к появлению гемолитического синдрома различной степени тяжести. Он называется также синдром гемолитический анемии с врожденными тельцами Гейнца.

Клиническая картина имеет слабое или умеренное проявление. Как правило, у больных наблюдается нормоцитарная анемия, спленомегалия. Диагноз устанавливается на основании обнаружения телец Гейнца в эритроцитах, нестабильности гемоглобина в красном гемолизате клеток, а также наличии пигментурии (миоглобинурии). Последнее состояние означает, что в моче обнаруживается белок, высвобождающийся в результате распада мышц.

Нестабильный (неустойчивый) гемоглобин является редким мутационным состоянием, и обычно передается в пределах одной семьи или территориального участка (например, в одном селе или регионе). Дети с неустойчивым бета-глобином могут не проявлять признаков болезни при рождении, однако после первого года жизни может проявиться спленомегалия, несфероцитарная гемолитическая анемия и камни в желчном пузыре.

Стоматоцитоз

Стоматоцитоз — это состояние эритроцитов, при котором на средней (центральной) части эритроцита появляется бледный участок в форме рта. Эти клетки становятся причиной приобретенной гемолитической анемии, но также могут быть показателем врожденной гемолитической анемии.

Существует две формы стоматоцитоза: наследственная, приобретенная (от обезвоживания в результате алкоголя).

Врожденная форма стоматоцитоза начинает проявляться очень рано — практически с первых дней жизни. Для врожденной формы характерна высокая хрупкость эритроцитов и причины её, естественно, генетического характера, в то время как приобретенная форма стоматоцитоза вызывается в основном чрезмерным приемом алкоголя. Стоматоцитоз периферической крови и гемолиз исчезают в течение 2-х недель алкогольной абстиненции.

При стоматоцитозе изменяется проницаемость клеточных мембран для одновалентных катионов, у пациента развивается гемолитическая анемия.

Прочие симптомы: появление камней в желчном пузыре, гепатоспленомегалия, спленомегалия. На электрофорезе крови видно, что мембранный белок стоматин отсутствует или присутствует только в малых количествах.

Лечение стоматоцитоза

Лечение заключается в переливании крови, при необходимости удаляются камни в желчном пузыре, устраняется перенасыщение железом. Несмотря на увеличение селезенки, спленэктомия противопоказана больным стоматоцитозом, поскольку она может вызвать венозные тромбоэмболические осложнения.

Виды гемолитических анемий

К уточненным видам гемолитических анемий относятся такие заболевания:

• наследственный сфероцитоз (или овалоцитоз);
• дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (G6PD или примахиновая анемия);
• дефицит пируваткиназы;
• дефицит альдолазы;
• серповидноклеточная анемия;
• врожденная дизэритропоэтическая анемия;
• талассемии различных типов (альфа, бета и т.д.).

По типам причин возникновения гемолитические анемии разделяются на:

1. Результат дефекта эритроцитной мембраны.
2. Нарушение ферментной активности эритроцитов.
3. Нарушения в процессе синтеза или структуре гемоглобина.
4. Возникшие под действием антител.
5. Результат соматической мутации.
6. Механическое нарушение целостности эритроцитной оболочки.
7. Химическое повреждение оболочки красной кровяной клетки.
8. Недостаток витаминов.
9. Паразитарные поражения (например, малярийный плазмодий).

По материалам:
Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA
Dr. Devenkumar Vasantray Desai
Ed Uthman, MD; Diplomate, American Board of Pathology
Wikimedia Foundation, Inc
© 2015 UpToDate, Inc.
© 2015 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ., USA

источник

Аномальные типы гемоглобина

В крови человека открыто около 150 типов мутантных гемоглобинов. Аномальные гемоглобины различаются по форме, химическому составу, величине заряда. Выделены аномальные гемоглобины при помощи методов электрофореза и хроматографии. Передающиеся по наследству изменения – результат мутации единственного триплета, который приводит к замене одной аминокислоты на другую (с резко отличающимися свойствами – пример серповидноклеточная анемия – глу заменен на вал).

Патология обмена гемоглобина.

Болезни гемоглобинов (их около 200) называют гемоглобинозами.

1. Гемоглобинопатии – в основе лежат наследственные изменения структуры какой-либо цепи нормального гемоглобина («молекулярные болезни»).

2. Талассемии – нарушение синтеза какой-либо цепи гемоглобина.

3. Железодефицитные анемии.

Классическим примером наследственной гемоглобинпатии является серповидноклеточная анемия. Глу в 6-м положении в

-цепи заменен на вал. Эритроциты в условиях низкого парциального давления кислорода принимают форму серпа. Такой гемоглобин после отдачи кислорода превращается в плохо растворимую форму и начинает выпадать в осадок в виде веретенообразных кристаллоидов, которые деформируют клетку и вызывают массивный гемолиз.

Талассемии – генетически обусловленной нарушение синтеза одной из нормальных цепей гемоглобина. Угнетение синтеза

-цепей вызывает развитие -талассемии, угнетение синтеза -цепей — -талассемия. При -талассемии появляется до 15% HbA2, повышается до 15-60% содержание фетального гемоглобина. Болезнь характеризуется гиперплазией и разрушением костного мозга, поражением печени, деформацией черепа и тяжелой гемолитической анемией. Эритроциты имеют мишеневидную форму. Механизм изменения формы эритроцитов не выяснен. Название связано с тем, что возникает у людей, живущих на побережье Средиземного моря.

Порфирии – группа заболеваний с наследственной предрасположенностью, возникающих в результате блокирования начальных стадий синтеза гема и сопровождающихся увеличением содержащихся порфиринов в организме.

-аминолевуленовая кислота

феррохелатаза

Блок – 1 – острая перемеживающая порфирия. Накапливается

-АМК и порфобилиноген

Блок – 2 – приводит к накоплению всех предшествующих продуктов. Молекулярный механизм неизвестен.

Болк – 3 – эритропоэтическая протопорфирия связана с отсутствием фермента феррохелатазы, каторая присоединяет к молекуле протопорфирина IX Fe 2+ .

Распад гема

За сутки в организме распадается около 9 г гемопротеидов. Период жизни эритроцитов 120 дней, разрушаются они в кровеносном русле или в селезенке. Гемоглобин связывается с гаптоглобином и в виде комплекса гаптоглобин-гемоглобин поступает в клетки ретикулоэндотелиальной системы селезенки. Комплекс гаптоглобин-гемоглобин распадается и гаптоглобин переходит в кровь, а гемоглобин окисляется в метгемоглобин (Fe 3+ ).

В РЭС селезенки гемоглобин под действием гемоксигеназы превращается в вердоглобин. Вердоглобин теряет Fe, которое связывается трансферином и доставляется кровью в костный мозг. Вердоглобин отдает белок глобин и превращается в биливердин. При восстановлении биливердина НАДФ Н2 образуется билирубин.

Билирубин – плохо растворимое соединение и в крови связывается с альбумином. В виде комплекса альбумин-билирубин идет транспорт билирубина кровью в клетки печени. В печени билирубин соединяется с глюкуроновой кислотой с образованием моно (20%) и диклюкуронидов (80%), они хорошо растворимы в воде. Этот вид билирубина называется конъюгированным билирубином (связан с глюкуроновой кислотой), а также называется связанным прямым, т.к. может быть прямо обнаружен с помощью реактива Эрлиха.

Билирубинглюкурониды в незначительных количествах диффундируют в кровеносный капилляр. В плазме крови присутствуют 2 формы билирубина: неконъюгированный (непрямой, свободный) и конъюгированный (прямой, связанный) – 25% от общего билирубина. Билирубинглюкурониды с желчью поступают в кишечник, где от них отщепляется глюкуроновая кислота и вновь образуется неконъюгированный билирубин. В тонком кишечнике небольшая часть билирубина может всосаться и через портальную вену вновь поступать в печень. Остальной билирубин подвергается действию кишечных бактерий и в тонком кишечнике билирубин превращается в уробилиноген. Уробилиноген всасывается в тонком кишечнике и через воротную вену поступает в печень, где уробилиноген разрушается до моно- дипирролов.

Не разрушенный уробилиноген вновь с желчью поступает в кишечник и восстанавливается до стеркобилиногена (бесцветен). Стеркобилиноген окисляется до стеркобилина и выделяется с фекалиями. Небольшое количество стеркобилиногена поступает в почки, затем окисляется до стеркобилина и выделяется с мочой.

В норме содержание общего билирубина в сыворотке крови составляется 8-20 мкмоль/л.

Биосинтез гемоглобина

. Posted in Лекции по биохимии

В ретикулоцитах происходит координированный синтез a и b-пептидных цепей гемоглобина, а также синтез его простетической группы, так, что ни один из этих компонентов не образуется в избыточном или недостаточном количествах. Учитывая, что белковая часть молекулы гемоглобина (глобин) синте­зируется, как и все остальные белки, далее подробно рассмотрен биосинтез его простетической группы, т.е. синтез тетрапиррольного соединения − гема. Гем, железосодержащее тетрагидропиррольное красящее вещество, является составной частью О2-связывающих белков и различных коферментов оксидоредуктаз. Почти на 85% биосинтез гема происходит в костном мозге, и лишь небольшая часть — в печени. В синтезе гема участвуют митохондрии и цитоплазма.

К настоящему времени почти полностью выяснены основные пути образования порфиринов и протопорфиринов, являющихся непосредствен­ными предшественниками гема и хлорофилла. Источником всех 4 атомов азота и 8 атомов углерода тетрапиррольного кольца оказался глицин, а ис­точником остальных 26 из 34 атомов углерода − янтарная кислота (сукцинат), точнее ее производное сукцинил-КоА. Последовательность хими­ческих реакций синтеза тетрапирролов в организме животных можно условно разделить на несколько стадий.

На I стадии, протекающей в 2 этапа в митохондриях, сукцинил-КоА взаимодействует с глицином и образованием δ-аминолевулиновой кислоты (δ -АЛК).

Эту стадию катализирует специфический пиридоксальфосфатзависимый фермент δ –аминолевулинатсинтаза − ключевой, аллостерический фермент синтеза тетрапирролов.

Впервые эта синтаза была обнаружена в эндоплазматической сети клеток печени. Фермент индуцируется стероидами и другими факторами и ингибируется по типу обратной связи конечным продуктом биосинтеза − гемом.

После синтеза δ-аминолевулинат переходит из митохондрий в цитоплазму и на II стадии происходит конденсация 2 молекул δ-аминолевулиновой кислоты с образованием первого монопиррольного соединения − порфобилиногена (ПБГ).

Фермент, катализирующий эту стадию − порфобилиногенсинтаза также является регуляторным ферментом, подвергаясь ингибированию конеч­ными продуктами синтеза. Кроме того, порфобилиногенсинтаза ингибируется ионами свинца. Поэтому при острых отравлениях свинцом в крови и моче обнаруживают повышенные концентрации 5-аминолевулината.

В следующей многоступенчатой стадии, катализируемой соответствующими фермента­ми, из 4 монопиррольных молекул порфобилиногена синтезируется тетра-пиррольный комплекс уропорфириноген, который затем модифицируется в протопорфирин IX, являющийся непосредственным предшественником гема. Тетрапиррольная структура уропорфиринoгена III все еще существенно отличается от гема. Так, отсутствует центральный атом железа, а кольцо содержит только 8 вместо 11 двойных связей. Кроме того, кольца несут только заряженные боковые цепи R (4 ацетатных и 4 пропионатных остатков). Так как группы гема в белках функционируют в неполярном окружении, необходимо, чтобы полярные боковые цепи превратились в менее полярные. Образующийся копропорфириноген III снова возвращается в митохондрии. Дальнейшие стадии катализируются ферментами, которые локализованы на/или внутри митохондриальной мембраны. Модификация боковых цепей заканчивается образованием протопорфириногена IX. На следующей стадии за счет окисления в молекуле создается сопряженная π-электронная система, которая придает гему характерную красную окраску. При этом расходуется 6 восстановительных эквивалентов.

В заключительной стадии протопорфирин IX присоединяет молеку­лу железа при участии феррохелатазы (гемсинтазы), и образуется гем (или Fe-протопорфирин IX). Последний используется для биосинтеза всех гемсодержащих хромопротеинов, например включается, в гемоглобин и миоглобин, где он связан нековалентно, или в цитохром С, с которым связывается ковалентно.

Источником железа для этой реакции является ферритин, который считается резервным гемопротеином, откладывающимся в клетках кост­ного мозга, печени и селезенки.

Имеются указания, что, помимо железа, в синтезе гема участвуют некоторые кофакторы, в частности витамин В12, ионы меди, хотя конкрет­ная их роль не раскрыта.

Таким образом, весь путь синтеза гема может быть представлен в виде схемы, в которой даны полные и сокращенные обозначения промежуточных метаболитов и ферментов.

Оба фермента, участвующие в синтезе порфобилиногена из глицина и сукцинил-КоА, являются регулируемыми ферментами; они ингибируются гемом и гемоглобином. С другой стороны, синтез пептидных цепей гемоглобина происходит только в присутствии гема, и образующиеся пептидные цепи тут же соединяются с гемом. При низкой концентрации гема активируется ингибитор инициации белкового синтеза в ретикулоцитах и синтез глобина замедляется. Известны наследственные анемии, связанные с дефектами ферментов, участвующих в синтезе гемма. При этом в организме нередко образуются избыточные количества окрашенных порфиринов − предшественников гема. Такие формы нарушения обмена гемма называют порфириями; некоторые из них протекают очень тяжело. Многие из этих заболеваний приводят к выделению предшественников гема с калом или мочой, которая вследствие этого может быть окрашена в темно-красный цвет. Также наблюдается отложение порфиринов, обладающих фотосенсибилизацией в коже. При воздействии света это приводит к образованию трудноизлечимых волдырей. При порфириях часты также неврологические нарушения. Возможно, что в основе средневековых легенд о людях-вампирах (дракулах) лежит странное поведение больных порфириями (светобоязнь, необычные внешность и поведение, употребление крови в пищу, компенсирующее дефицит гема и зачастую улучшающее состояние при некоторых формах порфирий).

источник