Плазмозамещающие растворы на основе модифицированного гемоглобина

За последние годы значительных успехов достигла медицина, в особенности такая ее область, как хирургия. Почти обычными стали сложнейшие операции на сердце и крупных кровеносных сосудах, широко применяются аппараты «искусственная почка», «сердце-легкие». Этот комплекс операций требует больших количеств донорской крови. Велика потребность в крови и при таких состояниях, как ожоги, кровопотери, отравления, травмы и др. Переливание крови не всегда возможно и доступно (отсутствие донорской крови, ее старение, несовместимость групп крови и т.д.). Поэтому в ряде случаев, помимо донорской крови, применяют плазмозамещающие растворы, ранее называемые физиологическими растворами и кровезамещающими жидкостями.

Плазмозамещающие (инфузионные) растворы – растворы, близкие по составу к плазме крови, вводимые в больших количествах. Эти растворы способны некоторое время поддерживать жизнедеятельность организма или изолированных органов, не вызывая физиологических сдвигов.

26.1. ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИМ РАСТВОРАМ

Помимо общих требований, предъявляемых к растворам для инъекций (апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие механических включений, нетоксичность), к плазмозамещающим растворам предъявляют и специфические требования. Плазмозамещающие растворы должны быть изотоничны, изоионичны, изогидричны. Их вязкость должна соответствовать вязкости плазмы крови.

Изотонические растворы – это растворы, осмотическое давление которых равно осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости и др. Осмотическое давление плазмы крови равно 72,82 . 104Па, или 300 mOsmol/L. Пример: изотоничес-

кий раствор хлорида натрия 0,9% создает осмотическое давление 308 mOsmol/L; 5% раствор декстрозы – 252 mOsmol/L.

Изотонирование – технологический прием выравнивания осмотического давления раствора до уровня внутриклеточной жидкости.

А. Расчет количества натрия хлорида для изготовления раствора по изотоническому эквиваленту

Правило 1

Изотоническим эквивалентом (Е) по натрия хлориду называют то количество натрия хлорида, которое в растворе создает (в тех же условиях) осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1,0 г лекарственного вещества.

Пример 1

Rp.: Solutionis Hexamethylentetraamini 2,0 – 100 ml

Natrii chloridi q. s. ut fiat solutio isotonica

D.S. По 10 мл внутривенно.

Расчет проводят по следующей схеме:

1. Определяют количество натрия хлорида, необходимое для изотонирования выписанного объема раствора, не обращая внимания на то, что часть раствора изотонируется лекарственным веществом, т.е. для изотонирования 100 мл раствора необходимо 0,9 г натрия хлорида.

2. Затем, учитывая количество лекарственного вещества, в приведенном примере (оно равно 2,0 г гексаметилентетрамина) находят, какая часть выписанного объема изотонируется лекарственным веществом.

При расчете исходят из определения изотонического эквивалента по натрия хлориду. Зная, что Е гексаметилентетрамина по натрия хлориду равен 0,22, определяют, что 1,0 г гексаметилентетрамина соответствует 0,22 г натрия хлорида, а 2,0 г гексаметилентетрамина, выписанного в рецепте, – 0,44 г натрия хлорида.

3. Далее определяют, какое количество натрия хлорида необходимо добавить для изотонирования 0,9 – 0,44 = 0,46 г натрия хлорида.

Б. Расчет количества натрия хлорида для изготовления раствора по коэффициенту депрессии Рауля

Расчет на основании закона Рауля: Dt = к . с, где Dt – депрессия (понижение температуры замерзания раствора), оС;

С – концентрация вещества, моль/л;

К – криоскопическая константа растворителя.

Изотонические растворы различных веществ замерзают при одной и той же температуре, т.е. имеют одинаковую температуру депрессии, например температура депрессии сыворотки крови – 0,52 ?C.

Зная депрессию 1% раствора любого вещества (температура депрессии имеется в справочниках), можно определить его изотони- ческую концентрацию.

Пример 2

Rp.: Solutionis Natrii chloridi q. s. ut fiat solutio isotonica 100 ml D.S. По 10 мл внутривенно. Расчет изотоничной концентрации:

1. Находим по справочнику температуру депрессии 1% раствора натрия хлорида – 0,576 ?С.

2. Температура депрессии сыворотки крови равна 0,52 ?С.

3. Пропорцией определяем концентрацию натрия хлорида для депрессии 0,52 ?С:

1,0% – 0,576 ?C; Х% – 0,52 ?C; Х = 0,52 . 1 / 0,576 = 0,9%

Изотоничность раствора является необходимым, но не единственным требованием, которому должны отвечать плазмозамещающие растворы. Они должны быть изоионичны – содержать необходимый солевой комплекс, воссоздающий состав плазмы крови. Поэтому в состав плазмозамещающих растворов вводят ионы К2+, Са2+, Mg+, Na+, С1-, S042-, РО43- и др.

Плазмозамещающие растворы должны быть изогидричны, т.е. соответствовать значению рН плазмы крови 7,36-7,47.

Изогидричность – это способность сохранять постоянство концентрации водородных ионов. В процессе жизнедеятельности клеток и органов образуются кислые продукты обмена, нейтрализуемые в норме за счет буферных систем крови, таких, как карбонатный, фосфатный и др. Изогидричность физиологических растворов достигают введением буферных растворов натрия гидрокарбоната, натрия гидрофосфата и натрия ацетата.

Плазмозамещающие растворы, содержащие вещества, которые повышают вязкость, используют в качестве противошоковых и дезинтоксикационных.

К этой группе растворов относится жидкость И.Р. Петрова, содержащая натрия, калия, кальция хлориды, воду для инъекций и 10% консервированной крови человека. Кровь к солевому раствору добав-

ляют в асептических условиях перед введением больному, нагревая раствор до температуры 38 ?С. Часто к противошоковым растворам добавляют этанол, бромиды, барбитураты, наркотические вещества, нормализующие возбуждение и торможение ЦНС, глюкозу, активизирующую окислительно-восстановительные процессы.

Из числа синтетических высокополимеров наиболее часто используют декстран – водорастворимый высокополимер глюкозы, который получают из свекловичного сахара путем ферментативного гидролиза, т.е. воздействием микроорганизмов, а именно – Leuconoston mesenteroydes. При этом сахароза превращается в декстран с м. м. 50 000~10 000, из которого готовят полиглюкин, реополиглюкин рондекс, реоглюман.

Многие заболевания и патологические состояния сопровождаются интоксикацией организма (отравление различными ядами, инфекци- онные заболевания, ожоги, острая почечная и печеночная недостаточность и др.). Для их лечения необходимы целенаправленные дезинтоксикационные растворы, компоненты которых должны связываться с токсинами и быстро выводить их из организма. К таким соединениям относятся поливинилпирролидон и спирт поливиниловый.

Плазмозамещающие растворы, содержащие белки, используют как средства для парентерального питания: раствор гидролизина, гидролизат казеина, аминопептид, аминокровин, фибриносол, амикин, полиамин.

Применение плазмозамещающих растворов имеет огромное значение для медицинской практики, так как их использование позволяет уменьшить количество донорской крови, они совместимы со всеми группами крови человека, по сравнению с кровью более стабильны при хранении, введение их в кровяное русло проще.

26.2. КЛАССИФИКАЦИЯ ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИХ РАСТВОРОВ

Плазмозамещающие растворы делят на 6 групп согласно основным функциям крови:

1. Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного равновесия: солевые растворы, осмодиуретики. Растворы осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванном диареей, отеках мозга, токсикозах (происходит увеличение почечной гемодинамики): «Трисоль», «Ацесоль», «Дисоль», «Хлосоль», «Квартасоль».

2. Гемодинамические (противошоковые) растворы. Предназначены для лечения шока различного происхождения и восстановления нарушений гемодинамики, в том числе микроциркуляции, при использовании аппаратов искусственного кровообращения, для разведения крови во время операций: натрия хлорида изотонический, глюкозы 5%, 10%, реополиглюкин и др.

3. Дезинтоксикационные растворы. Способствуют выведению токсинов при интоксикациях различной этиологии: гемодез и т.п.

4. Препараты для парентерального питания. Служат для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ к органам и тканям (полиамин; аминостерил КЕ 10%, инфезол и др.).

5. Переносчики кислорода. Восстанавливают дыхательную функцию крови, например раствор модифицированного гемоглобина (геленпол), эмульсия перфторуглеводорода (перфторан) и др.

6. Комплексные (полифункциональные) растворы. Обладают широким диапазоном действия, могут комбинировать несколько вышеперечисленных групп плазмозамещающих растворов.

В экстемпоральных условиях изготавливают плазмозамещающие растворы.

26.3. ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ИНФУЗИОННЫХ РАСТВОРОВ

Процесс изготовления инфузионных растворов не отличается от технологии изготовления инъекционных (см. главу 22) за исключени- ем режима стерилизации. В связи с существенными объемами производства в крупных межбольничных аптеках применяется производственное оборудование мойки флаконов, розлива и стерилизации.

В настоящее время приказами МЗ установлено распространение правил GMP на изготовление инфузионных растворов в аптеке. Поэтому должно применяться оборудование, соответствующее данным нормам.

Автоматическая моечная установка проходного типа шприцевая УМК-01-ВИПС-МЕД для крупного аптечного производства

Принцип работы:

– обрабатываемые бутылки помещаются на загрузочный накопительный стол;

– оттуда они подаются на транспортер, где с помощью пневмоцилиндра бутылки переворачиваются по спирали и подают-

ся в моечную камеру для шприцевой автоматической мойки (рис. 26.1).

Моечная камера состоит из 4 зон. В последней мойка осуществляется апирогенной водой. Финишная вода подается в 3-ю зону, затем фильтруется (фильтр 5-7 мкм) и подается в 1-ю зону (фильтр 5-7 мкм). После 1 зоны вода идет в дренаж. Во 2-й зоне происходит обработка паром. В 4-ю зоне бутылки продуваются стерильным подогретым воздухом.

Рис. 26.1. Автоматическая моечная установка проходного типа шпри- цевая для бутылок для кровезаменителей объемом 50-450 мл (пояснение в тексте)

Вымытые бутылки собираются на накопительном выгрузном столе и передаются для выполнения следующих операций: стерилизации, наполнения и укупорки.

Основные преимущества моечной установки:

– высокая производительность – около 2000 фл./ч;

– пригодна для использования в чистых зонах (стерильных помещениях);

– стоимость значительно ниже, чем у зарубежных аналогов;

– установка может иметь комплектацию с парогенератором и без него;

– проста в обслуживании; работа на установке не требует специальных навыков;

– малые габаритные размеры;

– возможно совмещение с другими автоматическими линиями для проведения дальнейших операций: сушки, стерилизации, розлива, укупорки.

Сушильная установка туннельного типа для любых стеклянных флаконов

Сушильная установка (рис. 26.2) предназначена для сушки всех типов стеклянной тары (бутылок, флаконов высотой не более 120 мм).

Рис. 26.2. Сушильная установка туннельного типа

Применима в условиях производства

стерильных и нестерильных жидких

лекарственных средств. Принцип работы:

– флаконы из моечной поступают на входной конвейер с сеткой из нержавеющей стали и перемещаются в камеру с зоной нагрева, где подвергаются термической обработке. Температура нагрева задается технологией производства лекарственных средств. Под воздействием тепла остаточная влага испаряется;

– далее флаконы поступают в зону охлаждения, где под воздействием очищенного воздушного потока охлаждаются до30 ?С. В зоне охлаждения воздушным потоком, пропущенным через фильтры 8-10 класса очистки, создается избыточное давление.

Перед выходом флаконов из сушки проводится их обработка бактерицидной лампой.

Особенности и преимущества сушильной установки:

– высокая производительность;

– надежность в работе;

– соответствие конструкции требованиям GMP;

– возможность проведения сушки стеклянных флаконов любой формы;

– простота в обслуживании.

Линия для изготовления розлива и упаковки инфузионных растворов

Линия предназначена для высокопроизводительного (1200 буты- лок/ч) автоматического производства инфузионных растворов с соблюдением требований GMP в условиях производственных аптек и фармацевтических предприятий.

Линия построена по блочному принципу. Содержит: накопительный стол; транспортер, к которому пристыкованы дозатор и устройство укупорки (между ними можно установить устройства надевания пробки и колпачка); стол выгрузки. Дополнительно линия комплектуется устройством для наклейки этикеток и маркировки серии и даты изготовления.

Соединение последовательно линий подготовки флаконов, розлива растворов позволяет исключить контакт с загрязняющей сре-

Рис. 26.3. Линия для изготовления розлива и упаковки инфузионных растворов в условиях крупного аптечного производства

дой, повысить качество растворов при повышении производительности труда (рис. 26.3).

26.4. ПРИМЕРЫ ИНФУЗИОННЫХ РАСТВОРОВ

В табл. 26.1 представлены составы растворов-регуляторов водносолевого баланса и кислотно-основного состояния, наиболее часто изготавливаемые в условиях межбольничных аптек.

Таблица 26.1. Составы плазмозамещающих растворов

* Вода для инъекций – до 1000 мл.

Примечание. Натрия хлорид должен быть депирогенизированный (разрушение пирогенных веществ перед изготовлением растворов осу-

ществляют нагреванием в суховоздушном стерилизаторе при 180 ?С в течение 2 ч); натрия гидрокарбонат следует использовать сорта «х.ч.» или «ч.д.а.»; натрия ацетат – сорта «ч.д.а.».

Пример 3

Раствор Рингера-Локка: Rp.: Natrii chloridi 9,0 КаШ chloridi Calcii chloridi

Natrii hydrocarbonatis ana 0,2 Glucosi 1,0

Aq. pro injectionibus ad 1000 ml Sterilisetur

D. S. Для инъекций, внутривенно капельным методом.

В асептических условиях готовят отдельно 2 раствора. Точно в половинном количестве воды для инъекций растворяют натрия гидрокарбонат сорта «х.ч.» или «ч.д.а.». В остальном объеме воды для инъекций растворяют глюкозу, калия, кальция и натрия хлориды (последний – депирогенизированный).

Растворы стерилизуют при 120+2 ?С 15 мин и сливают в асептических условиях после полного охлаждения (не ранее чем через 2 ч). Упаковывают в стерильных условиях.

Совместная стерилизация растворов недопустима вследствие возможного образования осадка кальция карбоната и быстрого окисления глюкозы в присутствии натрия гидрокарбоната (реакция Майлорда).

Примечание. Массу глюкозы пересчитывают из расчета на безводное вещество. Кальция хлорид вводят из концентрированного раствора.

Контрольные вопросы

1. Чем объяснить особенности и цель мойки и обработки посуды из стекла марок НС-1, НС-2 и АБ-1, МТО?

2. Как обосновать необходимость обработки пробок по приведенной схеме?

3. Чем объяснить необходимость тщательности упаковки и укупорки растворов для инфузий и инъекций? Какие требования предъявляются к пробкам?

4. Какова взаимосвязь между требованиями, предъявляемыми к плазмозамещающим растворам, и их составом в зависимости от классификации и применения?

5. Каковы особенности способов расчета изотонических концентраций с использованием эквивалентов по натрия хлориду и с учетом закона Рауля?

6. Как объяснить возможность применения гипо- и гипертонических растворов для инъекций?

7. Чем объяснить различие в составах растворов, регулирующих водносолевое равновесие и кислотно-основное состояние, противошоковых, дезинтоксикационных препаратов и препаратов для парентерального питания?

Тесты

1. Инъекционные растворы относятся к инфузионным, если их объем более:

1. 10 мл.

2. 50 мл.

3. 100 мл.

4. 500 мл.

2. Изотонические растворы – это растворы, осмотическое давление которых:

1. Больше осмотического давления жидкостей организма.

2. Меньше осмотического давления жидкостей организма.

3. Равно осмотическому давлению жидкостей организма.

3. Плазмозамещающие растворы должны быть изогидричны, т.е. соответствовать значению рН:

1. Слезной жидкости.

2. Плазмы крови.

3. Легочного сурфактанта.

4. Изогидричность – это способность сохранять постоянство концентрации:

1. Na+ ионов.

2. Н+ ионов.

3. Cl- ионов.

5. Инфузионные растворы анализируют на содержание механических включений:

1. После стерилизации.

2. До стерилизации.

3. При отпуске.

6. Вязкость плазмозамещающих растворов должна соответствовать вязкости:

1. Слезной жидкости.

2. Плазмы крови.

3. Сурфактанта.