Протокол лечения апластической анемии
Í.Þ. Áîãà÷åâà, À.À. Ìàñ÷àí, Ä.Â. Ëèòâèíîâ, Ã.À.
Íîâè÷êîâà, Å.Â. Ñàìî÷àòîâà
Ìåäèêî-ýêîíîìè÷åñêèå àñïåêòû ñòàíäàðòîâ
ñîâðåìåííîé òåðàïèè ïðèîáðåòåííûõ
àïëàñòè÷åñêèõ àíåìèé ó äåòåé
ÍÈÈ äåòñêîé ãåìàòîëîãèè ÌÇ ÐÔ, Ìîñêâà
Îäíîé èç ñîñòàâíûõ ÷àñòåé îðãàíèçàöèè ëþáîé
ñèñòåìû ìåäèöèíñêîé ïîìîùè ÿâëÿåòñÿ ââåäåíèå
òàê íàçûâàåìûõ ñòàíäàðòîâ òåðàïèè, êîòîðûå
ïðèìåíÿþòñÿ è õîðîøî çàðåêîìåíäîâàëè ñåáÿ âî
ìíîãèõ ñòðàíàõ [1]. Òàêèå ñòàíäàðòû ïðåäñòàâëÿþò
ñîáîé ïðîòîêîëû ëå÷åíèÿ è ÷àùå âñåãî êàñàþòñÿ
îòäåëüíûõ íîçîëîãè÷åñêèõ ôîðì.  ãåìàòîëîãèè
ââåäåíèå ñèñòåìû ñòàíäàðòîâ òåðàïèè íå ÿâëÿåòñÿ
íîâîñòüþ, òàê êàê ïðîòîêîëû â ýòîé îáëàñòè
ìåäèöèíû äàâíî è õîðîøî èçâåñòíû. Ââåäåíèå è
èñïîëüçîâàíèå ïðîòîêîëîâ èìååò äâå ñòîðîíû:
ìåäèöèíñêóþ è ýêîíîìè÷åñêóþ. Åäèíûå ñòàíäàðòíûå
ïðîòîêîëû ëå÷åíèÿ ïîçâîëÿþò ïðåäñêàçàòü è
çàïëàíèðîâàòü çàòðàòû íà ëå÷åíèå òîãî èëè èíîãî
çàáîëåâàíèÿ, à òàêæå ïðîêîíòðîëèðîâàòü
ïðàâèëüíîñòü ðàñõîäîâàíèÿ ñðåäñòâ. Çíàÿ
çàáîëåâàåìîñòü äëÿ êàæäîé íîçîëîãè÷åñêîé ôîðìû,
âñåãäà ìîæíî ïðîãíîçèðîâàòü, êàêîé áþäæåò
ïîòðåáóåòñÿ äëÿ åå ëå÷åíèÿ. Ñ ìåäèöèíñêîé òî÷êè
çðåíèÿ âûãîäû èñïîëüçîâàíèÿ ïðîòîêîëîâ òàêæå
î÷åâèäíû. Íàëè÷èå ïðîòîêîëîâ ïîçâîëÿåò
ñèñòåìàòèçèðîâàòü è êîíòðîëèðîâàòü âåäåíèå
îòäåëüíûõ íîçîëîãè÷åñêèõ ôîðì, íàïðèìåð, â
ðàçëè÷íûõ êëèíèêàõ â îäíîé ñòðàíå èëè â
ðàçëè÷íûõ ñòðàíàõ. Îíè äåëàþò âîçìîæíûì àíàëèç
áîëüøîãî êîëè÷åñòâà äàííûõ ïî ðåçóëüòàòàì
ëå÷åíèÿ è âíåñåíèå ñâîåâðåìåííûõ èçìåíåíèé â
ñîñòàâ è äëèòåëüíîñòü òåðàïèè íà îñíîâå
ïîëó÷åííîé èíôîðìàöèè.
Õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî êðèòåðèåì ýôôåêòèâíîñòè
ïðîòîêîëà ÿâëÿåòñÿ îáùàÿ âûæèâàåìîñòü ïàöèåíòîâ
è âûæèâàåìîñòü áåç îñëîæíåíèé èëè îáîñòðåíèé
çàáîëåâàíèÿ, à òàêæå ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè
áîëüíûõ. Ýòè æå êðèòåðèè âàæíû è ñ ýêîíîìè÷åñêîé
òî÷êè çðåíèÿ: ÷åì áîëüøå áîëüíûõ íàõîäÿòñÿ â
ðåìèññèè èëè âûçäîðàâëèâàþò ïîëíîñòüþ, òåì
ìåíüøå áîëüíûõ íóæäàþòñÿ â êàæäûé êîíêðåòíûé
ìîìåíò â ëå÷åíèè è òåì ñîîòâåòñòâåííî ìåíüøå
çàòðàòû íà ëå÷åíèå. Òî æå ìîæíî ñêàçàòü è î
ðåöèäèâàõ, ïîñêîëüêó êàæäûé ðåöèäèâ âëå÷åò çà
ñîáîé ïîâòîðíîå îáñëåäîâàíèå, ãîñïèòàëèçàöèþ,
ëå÷åíèå, à ñëåäîâàòåëüíî, ìíîãîêðàòíîå
óâåëè÷åíèå çàòðàò. Òàêèì îáðàçîì, ìîæíî ñäåëàòü
ïðîñòîé âûâîä: ÷åì áûñòðåå è ýôôåêòèâíåå âûëå÷åí
áîëüíîé, òåì âûãîäíåå ýòî òåì, êòî ïëàòèò çà ýòî
ëå÷åíèå.
Ðàññìîòðèì áîëåå ïîäðîáíî ïðîòîêîëû ëå÷åíèÿ
ïðèîáðåòåííîé àïëàñòè÷åñêîé àíåìèè (ÀÀ) è
îáñóäèì, ÷òî íåîáõîäèìî äëÿ ìàêñèìàëüíî
ýôôåêòèâíîãî èõ ïðèìåíåíèÿ. Îñîáî ïîä÷åðêíåì,
÷òî ðå÷ü èäåò íå î ìèíèìèçàöèè çàòðàò íà ëå÷åíèå,
à î ìàêñèìàëüíî ýôôåêòèâíîì èñïîëüçîâàíèè
ñðåäñòâ.
Îáùàÿ ñõåìà ïðîòîêîëîâ òåðàïèè ïðèîáðåòåííîé
ÀÀ ó áîëüíûõ ìîëîæå 20 ëåò âî âñåì ìèðå âûãëÿäèò
ñåãîäíÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì (ñì. ðèñóíîê).
Ïåðâûé ýòàï ëå÷åíèÿ ïðàâèëüíàÿ ïîñòàíîâêà
äèàãíîçà â îïòèìàëüíûå ñðîêè.  ñëó÷àå
ïðèîáðåòåí íîé ÀÀ ïëàí îáÿçàòåëüíîãî
îáñëåäîâàíèÿ âêëþ÷àåò:
1. ÍLA-òèïèðîâàíèå âñåé ñåìüè.
2. Èññëåäîâàíèå êîñòíîãî ìîçãà:
à) ìèåëîãðàììà îáðàçöîâ êîñòíîãî ìîçãà, âçÿòûõ
èç 3 àíàòîìè÷åñêè ðàçëè÷íûõ òî÷åê;
á) òðåïàíîáèîïñèÿ.
3. Èññëåäîâàíèå ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè:
à) àâòîìàòèçèðîâàííûé àíàëèç êðîâè ñ
îïðåäåëåíèåì ñîäåðæàíèÿ ðåòèêóëîöèòîâ,
ïîäñ÷åòîì ëåéêîöèòàðíîé ôîðìóëû â ìàçêàõ;
á) áèîõèìè÷åñêèé àíàëèç êðîâè: áèëèðóáèí,
ëàêòàòäåãèäðîãåíàçà è åå ôðàêöèè,
àëàíèíàìèíîòðàíñ ôåðàçà,
àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçà, g-ãëóòàìèíòðàí
ñôåðàçà, ùåëî÷íàÿ ôîñôàòàçà, êðåàòèíèí, ìî÷åâèíà,
ìî÷åâàÿ êèñëîòà.
4. Öèòîãåíåòè÷åñêîå èññëåäîâàíèå:
à) ïðîáà íà ÷óâñòâèòåëüíîñòü ëèìôîöèòîâ
ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ê äèýïîêñèáóòàíó.
5. Âèðóñîëîãè÷åñêîå èññëåäîâàíèå:
à) âûÿâëåíèå ñåðîëîãè÷åñêèõ ìàðêåðîâ âèðóñîâ
ãåïàòèòà B, C.
6. Ðåíòãåíîãðàôèÿ ãðóäíîé êëåòêè.
7. Óëüòðàçâóêîâîå èññëåäîâàíèå áðþøíîé ïîëîñòè.
8. Ýëåêòðîêàðäèîãðàôèÿ.
 çàâèñèìîñòè îò íàëè÷èÿ èëè îòñóòñòâèÿ
HLA-èäåíòè÷íîãî ðîäñòâåííîãî äîíîðà áîëüíûõ ÀÀ
ïîäðàçäåëÿþò íà äâå ãðóïïû: áîëüíûå, ó êîòîðûõ
èìååòñÿ HLA-èäåíòè÷íûé ðîäñòâåííûé äîíîð,
íàïðàâëÿþòñÿ íà òðàíñïëàíòàöèþ êîñòíîãî ìîçãà
(ÒÊÌ); îñòàëüíûå ïîëó÷àþò ëå÷åíèå ñ
èñïîëüçîâàíèåì êîìáèíèðîâàííîé
èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè (ÈÑÒ). Ðåçóëüòàòû
äâóõ âàðèàíòîâ ëå÷åíèÿ íà ñåãîäíÿøíèé äåíü
ñðàâíèìû è ïîçâîëÿþò äîáèòüñÿ äîëãîñðî÷íîé
âûæèâàåìîñòè ó 7080% áîëüíûõ [2]. Îáà âàðèàíòà
ëå÷åíèÿ íåîäíîêðàòíî îáñóæäàëèñü, îäíàêî ìû
îñòàíîâèìñÿ áîëåå ïîäðîáíî íà îïòèìàëüíîì èõ
èñïîëüçîâàíèè. Äëÿ ýòîãî ñðàâíèì çàòðàòû íà ýòè
âàðèàíòû ëå÷åíèÿ (òàáë. 1).
Ðèñóíîê . Ïðîòîêîë ëå÷åíèÿ ïðèîáðåòåííîé
àïëàñòè÷åñêîé àíåìèè.
ÀÀ àïëàñòè÷åñêàÿ àíåìèÿ; ÒÊÌ
òðàíñïëàíòàöèÿ êîñòíîãî ìîçãà; ÈÑÒ
èììóíîñóïðåññèâíàÿ òåðàïèÿ.
Ïðèìå÷àíèå . * ýòè çàòðàòû
ñêëàäûâàþòñÿ èç çàòðàò íà ëå÷åíèå îñíîâíîãî
çàáîëåâàíèÿ (àïëàñòè÷åñêàÿ àíåìèÿ) è ëå÷åíèå
îñëîæíåíèé (èíôåêöèè, òðàíñôóçèîííàÿ
çàâèñèìîñòü). Êðîìå òîãî, âîçìîæíî ðàçâèòèå
ñïåöèôè÷åñêèõ îñëîæíåíèé ðåàêöèè
“òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ õîçÿèíà” (ïðè ÒÊÌ) è
ðåöèäèâîâ èëè ïîçäíèõ êëîíàëüíûõ çàáîëåâàíèé,
íàïðèìåð ïàðîêñèçìàëüíàÿ íî÷íàÿ ãåìîãëîáèíóðèÿ,
ìèåëîäèñòðîôè÷åñêèé ñèíäðîì (ïðè ÈÑÒ), ÷òî
òðåáóåò çíà÷èòåëüíûõ äîïîëíèòåëüíûõ çàòðàò.
Äëÿ óìåíüøåíèÿ çàòðàò ïî ïåðâûì ÷åòûðåì
ïîêàçàòåëÿì íåîáõîäèìû äëèòåëüíîå âðåìÿ è
ðàçâèòèå íîâûõ ìåäèöèíñêèõ òåõíîëîãèé. Ïî
îñòàëüíûì æå ïàðàìåòðàì ñóùåñòâóåò ðåàëüíàÿ
âîçìîæíîñòü îïòèìèçèðîâàòü èñïîëüçîâàíèå
èìåþùèõñÿ ñðåäñòâ è ñèë.
Ïåðâûé è íàèáîëåå ïðîñòîé ñïîñîá äîáèòüñÿ
ýêîíîìèè ïî ïîêàçàòåëþ 5 ðàííåå íà÷àëî ëå÷åíèÿ.
Èçâåñòíî, ÷òî ðàííåå íà÷àëî òåðàïèè ïîçâîëÿåò
äîáèòüñÿ ëó÷øèõ ðåçóëüòàòîâ â ñëó÷àå ÒÊÌ çà ñ÷åò
óìåíüøåíèÿ ÷èñëà òðàíñôóçèé ïðåïàðàòîâ êðîâè.
Ðåçóëüòàòû âûæèâàåìîñòè ïîñëå ÒÊÌ ðàçëè÷àþòñÿ â
ãðóïïàõ áîëüíûõ ñ ðàçíûì êîëè÷åñòâîì òðàíñôóçèé
â àíàìíåçå. Äëÿ áîëüíûõ ñ ÷àñòûìè òðàíñôóçèÿìè
âûæèâàåìîñòü ñîñòàâëÿåò îêîëî 50%, à äëÿ áîëüíûõ,
ïîëó÷èâøèõ ìåíåå 10 òðàíñôóçèé, 90% [3].  ñëó÷àå
áîëåå ðàííåãî íàçíà÷åíèÿ ÈÑÒ áîëüøå âåðîÿòíîñòü
äîñòèæåíèÿ ãåìàòîëîãè÷åñêîãî îòâåòà, è ìåíüøå
ðàçâèòèÿ ðåçèñòåíòíîñòè ê òðàíñôóçèÿì è
ñîîòâåòñòâåííî ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ ñìåðòåëüíûõ
êðîâîòå÷åíèé.
Åñëè äî íà÷àëà òåðàïèè èìååòñÿ äëèòåëüíûé
ïåðèîä íåéòðîïåíèè, òî çíà÷èòåëüíî
óâåëè÷èâàåòñÿ ðèñê ðàçâèòèÿ áàêòåðèàëüíûõ è
ãðèáêîâûõ îñëîæíåíèé è, ñëåäîâàòåëüíî,
óõóäøàåòñÿ îáùèé ïðîãíîç ó áîëüíûõ è
óâåëè÷èâàþòñÿ çàòðàòû íà àíòèáèîòèêè,
ïðîòèâîãðèáêîâûå ïðåïàðàòû è ðîñòîâûå ôàêòîðû.
Åñòåñòâåííî, ÷òî ïðè äîñòèæåíèè ðåìèññèè
çàáîëåâàíèÿ â îòâåò íà ïåðâûé êóðñ ÈÑÒ óìåíüøàåò
ñÿ âåðîÿòíîñòü çàòðàò íà ïîñëåäóþùèå êóðñû
àíòèòèìîöèòàðíîãî èììóíîãëîáóëèíà (õîòÿ
ïîñëåäíèå íå èñêëþ÷åíû ïðè ðàçâèòèè ðåöèäèâà ÀÀ).
Ðàññìîòðèì áîëåå ïîäðîáíî ðàñõîäû, ñâÿçàííûå ñ
ïðîâåäåíèåì îäíîãî êóðñà ëå÷åíèÿ.
Òðàíñôóçèè . Ðàñõîäû íà òðàíñôóçèè
ñêëàäûâàþòñÿ èç ñëåäóþùèõ çàòðàò:
îïëàòà äîíîðà;
ïîêóïêà è àìîðòèçàöèÿ îáîðóäîâàíèÿ äëÿ
ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà òðîìáîöèòîâ;
îïëàòà îäíîðàçîâûõ ñèñòåì äëÿ çàáîðà êðîâè è
ðàñõîäíûõ ìàòåðèàëîâ. Â
íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîì èíñòèòóòå äåòñêîé
ãåìàòîëîãèè äëÿ ðàáîòû íà àïïàðàòå “Baxter Fenwall
CS3000+” èñïîëüçóþòñÿ ñîîòâåòñòâåííî ñèñòåìû
êîìïàíèè “Baxter”. Ñòîèìîñòü îäíîé ñèñòåìû
ñîñòàâëÿåò îêîëî 130 äîëëàðîâ ÑØÀ. Â èòîãå
ñòîèìîñòü îäíîé òðàíñôóçèè êîíöåíòðàòà
òðîìáîöèòîâ äëÿ ñðåäíåñòàòèñòè÷åñêîãî áîëüíîãî
ÀÀ ñ ìàññîé òåëà 40 êã ñîñòàâëÿåò 80 äîëëàðîâ ÑØÀ;
ôèëüòðû äëÿ î÷èñòêè ïðåïàðàòîâ êðîâè îò
ïðèìåñè ëåéêîöèòîâ.
Î÷åâèäíî, ÷òî äëÿ óìåíüøåíèÿ çàòðàò âûãîäíî
óìåíüøèòü êîëè÷åñòâî òðàíñôóçèé, ïîëó÷àåìûõ
áîëüíûì. Äëÿ ýòîãî íåîáõîäèìî äîáèòüñÿ êàê ìîæíî
áîëåå ðàííåãî îòâåòà íà òåðàïèþ è âîññòàíîâëåíèÿ
÷èñëà ñîáñòâåííûõ òðîìáîöèòîâ. Êðîìå òîãî, îäíà
èç îñíîâíûõ ïðè÷èí óâåëè÷åíèÿ ÷èñëà òðàíñôóçèé
ðàçâèòèå ðåçèñòåíòíîñòè ê íèì. Ñ öåëüþ
ïðåäîòâðàùåíèÿ ðàçâèòèÿ ðåçèñòåíòíîñòè â
íàñòîÿùåå âðåìÿ èñïîëüçóþòñÿ òàêèå ìåòîäû, êàê
îãðàíè÷åíèå ïóëà äîíîðîâ äëÿ êàæäîãî áîëüíîãî è
èñïîëüçîâàíèå ïðè çàãîòîâêå ïðåïàðàòîâ êðîâè
(ýðèòðîöèòíîé ìàññû èëè òðîìáîöèòîâ) áàíêîâñêèõ
ëåéêîöèòàðíûõ ôèëüòðîâ IV ïîêîëåíèÿ ïðîèçâîäñòâà
êîìïàíèé PALL èëè “Terumo”.
Ïðèìåíåíèå ñîâðåìåííûõ ëåéêîöèòàðíûõ ôèëüòðîâ
ïîçâîëÿåò ñíèçèòü ÷àñòîòó ðàçâèòèÿ
ðåôðàêòåðíîñòè ê òðàíñôóçèÿì òðîìáîöèòîâ â 56
ðàç. Ñòîèìîñòü îäíîãî ôèëüòðà ñîñòàâëÿåò 50
äîëëàðîâ ÑØÀ.
Ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, íåîáõîäèìûå äëÿ
áàçèñíîé òåðàïèè. Ïðîòîêîëû ÒÊÌ è ÈÑÒ,
ïîçâîëÿþùèå äîáèòüñÿ ìàêñèìàëüíîãî óðîâíÿ
âûæèâàåìîñòè áîëüíûõ, âêëþ÷àþò ñëåäóþùèå
ïðåïàðàòû (òàáë. 2.) [4].
Ñòîèìîñòü áàçèñíûõ ïðåïàðàòîâ ñðàâíèìà ïðè
îáîèõ âàðèàíòàõ ëå÷åíèÿ.
Ñåãîäíÿ ìàêñèìàëüíîå ÷èñëî ñïîðîâ âîçíèêàåò ïî
ïîâîäó òîãî, íàñêîëüêî ýêîíîìè÷åñêè îïðàâäàííî
èñïîëüçîâàíèå ðîñòîâûõ ôàêòîðîâ â ñî÷åòàíèè ñ
êîìáèíèðîâàííîé ÈÑÒ. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ ïîêàçàíî,
÷òî èñïîëüçîâàíèå ãðàíóëîöèòàðíûõ êîëîíèåñòè
ìóëèðóþùèõ ôàêòîðîâ â ñî÷åòàíèè ñ êîìáèíèðîâàí
íîé ÈÑÒ íå äàåò ïðåèìóùåñòâ â ÷àñòîòå îòâåòà íà
òåðàïèþ, îäíàêî ïðè ýòîì â 90% ñëó÷àåâ îòìå÷àåòñÿ
îòâåò íåéòðîôèëüíîãî ðîñòêà, à âûæèâàåìîñòü
áîëüíûõ ïðè èñïîëüçîâàíèè òàêèõ ïðîòîêîëîâ
ëå÷åíèÿ ñîñòàâëÿåò îêîëî 80%. Íà îñíîâàíèè ýòîãî â
áîëüøèíñòâî ñîâðåìåííûõ ïðîòîêîëîâ âêëþ÷åíî
èñïîëüçîâàíèå ãðàíóëîöèòàðíûõ
êîëîíèåñòèìóëèðóþùèõ ôàêòîðîâ äëÿ ëå÷åíèÿ
òÿæåëîé è î÷åíü òÿæåëîé àïëàñòè÷åñêîé àíåìèè [5],
à ðåçóëüòàòû èõ ïðèìåíåíèÿ ñðàâíèìû ñ
ðåçóëüòàòàìè ÒÊÌ.
Ëå÷åíèå 11 áîëüíûõ ñ òÿæåëîé è î÷åíü òÿæåëîé ÀÀ â
íàøåì èíñòèòóòå ñ èñïîëüçîâàíèåì
êîìáèíèðîâàííîé ÈÑÒ è ãðàíóëîöèòàðíûõ
êîëîíèåñòèìóëèðóþùèõ ôàêòîðîâ ïîçâîëèëî
ïîëó÷èòü îòâåò ó 8 (81%) áîëüíûõ. Ïðè ýòîì ó 10 (92%) èç
íèõ îòìå÷àëñÿ îòâåò íåéòðîôèëüíîãî ðÿäà è ó 7
êîëè÷åñòâî ãðàíóëîöèòîâ ïîâûøàëîñü äî 0,5·109/ë
è áîëåå â ïåðâûå 23 íåä òåðàïèè [6].
Ëå÷åíèå îñëîæíåíèé. Èíôåêöèîííûå
îñëîæíåíèÿ. Ñòîèìîñòü ëå÷åíèÿ èíôåêöèîííûõ
îñëîæíåíèé ïðèìåðíî îäèíàêîâà êàê ïðè ÒÊÌ, òàê è
ïðè ÈÑÒ (òàáë. 3.)
Î÷åâèäíî, ÷òî áîëåå îïðàâäàííî ïðåäóïðåæäàòü
èíôåêöèîííûå îñëîæíåíèÿ, ÷åì èõ ëå÷èòü. Ïåðâûì
ýòàïîì òàêîé ïðîôèëàêòèêè ÿâëÿåòñÿ ïðîñòîå
îáåñïå÷åíèå ñàíèòàðíîãî ðåæèìà, âêëþ÷àþùåãî
îáû÷íîå ìûòüå ðóê ïåðñîíàëà, èñïîëüçîâàíèå ïèùè
ñ íèçêèì ñîäåðæàíèåì áàêòåðèé è ò.ä. [7].
Ñòåðèëèçàöèÿ âîçäóõà â îòäåëåíèè ÒÊÌ
îáåñïå÷èâàåòñÿ ïóòåì èñïîëüçîâàíèÿ áîêñîâ ñ
ëàìèíàðíûìè ïîòîêàìè âîçäóõà è HEPA (High Efficiency Particle
Arresting) ôèëüòðàìè, ñòîèìîñòü êîòîðûõ âõîäèò â
ñòîèìîñòü êîéêè â ýòèõ îòäåëåíèÿõ. Â
ãåìàòîëîãè÷åñêèõ îòäåëåíèÿõ äëÿ áîëüíûõ ñ î÷åíü
òÿæåëîé è òÿæåëîé ÀÀ âîçìîæíî èñïîëüçîâàíèå
ïåðåäâèæíûõ óñòàíîâîê äëÿ HEPA-ôèëüòðàöèè âîçäóõà
(“Ïåëèêàí”, Ðîññèÿ; ñòîèìîñòü îäíîãî ôèëüòðà
îêîëî 2500 äîëëàðîâ ÑØÀ). Ñóùåñòâóþò òàêæå
èíäèâèäóàëüíûå ìàñêè ñ HEPA-ôèëüòðàìè
(ïðîèçâîäÿòñÿ êîìïàíèåé ÇÌ; ñòîèìîñòü 1700 ðóáëåé),
êîòîðûìè áîëüíûå â íàøåì èíñòèòóòå ïîëüçóþòñÿ â
òå÷åíèå âñåãî ïåðèîäà íåéòðîïåíèè.
Ñàìûìè òÿæåëûìè îñëîæíåíèÿìè,
òðåáóþùèìè ìàêñèìàëüíî èíòåíñèâíîãî è äîðîãîãî
ëå÷åíèÿ, íà ñåãîäíÿøíèé äåíü ÿâëÿþòñÿ ãðèáêîâûå
èíôåêöèè, â ÷àñòíîñòè èíâàçèâíûé àñïåðãèëëåç. Íå
ñëåäóåò çàáûâàòü, ÷òî â ñòîèìîñòü ëå÷åíèÿ ýòèõ
îñëîæíåíèé âõîäèò ñòîèìîñòü êàê îïåðàòèâíîãî
ëå÷åíèÿ â ñëó÷àå íåêðîòèçèðóþùåãî àñïåðãèëëåçà
èëè àñïåðãèëëåçîì ëåãêèõ, òàê è
ïîñëåîïåðàöèîííîãî íàáëþäåíèÿ â îòäåëåíèè
ðåàíèìàöèè. Â ÍÈÈ äåòñêîé ãåìàòîëîãèè
íàáëþäàëèñü 16 áîëüíûõ èíâàçèâíûì àñïåðãèëëåçîì,
ó êîòîðûõ çàáîëåâàíèå ðàçâèëîñü íà ôîíå
ïðèîáðåòåííîé ÀÀ. Èç íèõ 15 óìåðëè.
Òðàíñôóçèîííàÿ çàâèñèìîñòü . Ëå÷åíèå
ñîáñòâåííî òðàíñôóçèîííîé çàâèñèìîñòè íå
ÿâëÿåòñÿ äîðîãîñòîÿùèì è ÷àùå âñåãî
ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ïóëüñ-òåðàïèþ äåêñàìåòàçîíîì
â äîçå 20 ìã/ì2. Îäíàêî óâåëè÷åíèå
ïîòðåáíîñòè â òðàíñôóçèÿõ âëå÷åò çà ñîáîé
îãðîìíûå ðàñõîäû, î êîòîðûõ óïîìèíàëîñü âûøå è,
íåñîìíåííî, òðåáóåò ïðîôèëàêòèêè.
Ñïåöèôè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ. Îñíîâíîå
îñëîæíåíèå ïðè ïðîâåäåíèè ÒÊÌ ÐÒÏÕ, äëÿ
ïðîôèëàêòèêè êîòîðîé â íàñòîÿùåå âðåìÿ
îïòèìàëüíûì ÿâëÿåòñÿ èñïîëüçîâàíèå
öèêëîñïîðèíà À â ñî÷åòàíèè ñ êîðîòêèì êóðñîì
ìåòîòðåêñàòà [8]. Äëÿ ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ñ ðåàêöèåé
“òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ õîçÿèíà” (ÐÒÏÕ) çàòðàòû
çàâèñÿò îò òÿæåñòè çàáîëåâàíèÿ, îäíàêî, ïî íàøåìó
îïûòó, èç 15 áîëüíûõ ñ ïðèîáðåòåííîé ÀÀ ÐÒÏÕ IIIIV
ñòåïåíè ðàçâèëàñü ó 2 áîëüíûõ è â îäíîì ñëó÷àå
ñòàëà ïðè÷èíîé ñìåðòè, ò.å. ïðè òðàíñïëàíòàöèè ïî
ïîâîäó ïðèîáðåòåííîé ÀÀ ýòî îñëîæíåíèå íå
ÿâëÿåòñÿ ÷àñòûì.
Ïðîáëåìà ëå÷åíèÿ îòäàëåííûõ îñëîæíåíèé
ãîðàçäî áîëåå õàðàêòåðíà äëÿ ÈÑÒ. Íà ñåãîäíÿøíèé
äåíü ïðèìåðíî ó 30% áîëüíûõ, îòâåòèâøèõ íà îäèí
êóðñ ÈÑÒ, ðàçâèâàåòñÿ ðåöèäèâ çàáîëåâàíèÿ [9],
âñëåäñòâèå ÷åãî òðåáóåòñÿ ïîâòîðíûé êóðñ ÈÑÒ è
ñîîòâåòñòâåííî êàê ìèíèìóì óäâàèâàþòñÿ çàòðàòû
íà ëå÷åíèå. Åñòåñòâåííî, ïðîâåäåíèå ïîâòîðíîãî
êóðñà ÈÑÒ ïîêàçàíî òàêæå áîëüíûì, íå îòâåòèâøèì
íà ïåðâûé êóðñ. Ê îòäàëåííûì îñëîæíåíèÿì
îòíîñÿòñÿ è ïîçäíèå êëîíàëüíûå àíîìàëèè
(ïàðîêñèçìàëüíàÿ íî÷íàÿ ãåìîãëîáèíóðèÿ,
ìèåëîäèñòðîôè÷åñêèé ñèíäðîì), êîòîðûå
ðàçâèâàþòñÿ ïðèìåðíî ó 10% ïàöèåíòîâ [10], ÷òî
âûçûâàåò íåîáõîäèìîñòü â ñïåöèàëüíîì ëå÷åíèè.
Çàêëþ÷åíèå
Îñíîâíîå îòëè÷èå ðåçóëüòàòîâ ÒÊÌ îò
ðåçóëüòàòîâ êîìáèíèðîâàííîé ÈÑÒ íà ñåãîäíÿøíèé
äåíü ñîñòîèò â òîì, ÷òî óñïåøíàÿ ÒÊÌ ïîçâîëÿåò
ãîâîðèòü î ïîëíîì âûçäîðîâëåíèè áîëüíîãî è,
ñëåäîâàòåëüíî, èñêëþ÷àåò ðàñõîäû íà äëèòåëüíîå,
ìíîãîýòàïíîå ëå÷åíèå, êîòîðîå òðåáóåòñÿ
íåêîòîðûì áîëüíûì, ïîëó÷àþùèì êîìáèíèðîâàííóþ
ÈÑÒ. Îäíàêî, ñ òî÷êè çðåíèÿ äëèòåëüíîé
âûæèâàåìîñòè, ñîâðåìåííûå ïðîòîêîëû ÈÑÒ
ïîçâîëÿþò ïîëó÷èòü ðåçóëüòàòû, ñðàâíèìûå ñ
òàêîâûìè ïðè ÒÊÌ.
Òàêèì îáðàçîì, ñóùåñòâóþùèå â íàñòîÿùåå âðåìÿ
ïðîòîêîëû ëå÷åíèÿ ïðèîáðåòåííîé ÀÀ ïðè
ïðàâèëüíîì èñïîëüçîâàíèè ïîçâîëÿþò äîáèòüñÿ
âûñîêîé âûæèâàåìîñòè áîëüíûõ: 75% 5-ëåòíåé
âûæèâàåìîñòè ïðè ÒÊÌ è 75% 5-ëåòíåé âûæèâàåìîñòè
ïðè èñïîëüçîâàíèè êîìáèíèðîâàííîé ÈÑÒ [11]. Òàêèå
ðåçóëüòàòû ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî
èñïîëüçîâàíèå ýòèõ ïðîòîêîëîâ âûãîäíî ñåãîäíÿ
êàê ñ ìåäèöèíñêîé, òàê è ñ ýêîíîìè÷åñêîé òî÷êè
çðåíèÿ.
Ëèòåðàòóðà
1. The Managed Health Care Handbook. Aspen Publishers, Inc. Gaithersburg, Maryland
1996;915.
2. Bacigalupo A., Hows J., Gluckman E., et al. Bone marrow transplantation (BMT)
versus immunosupression for the treatment of severe aplastic anaemia (SAA): A report of
the EMBT SAA Working Party. Br J Haematol 1988;177:70.
3. Storb R., Prentice R.L., Thomas E.D: Marrow transplantation for treatment of
aplastic anaemia. An Analysis of factors associated with graft rejection. N Engl J Med
1977;296:615.
4. Storb R., Erzioni R., Anasetti C., et al. Cyclophosphamide combined with
antithymocyte globulin in preparation for allogeneic marrow transplants in patients with
aplastic anemia. Blood 1994;84:9419.
5. Bacigalupo A., Broccia G., Corda G., et al. Antilymphocyte globulin,
cyclosporine and granulocyte colony-stimulating factor in patients with acquired severe
aplastic anemia (SAA): A pilot study of the EBMT SAA working party. Blood
1995;85:134853.
6. Ìàñ÷àí À.À. Ëå÷åíèå ïðèîáðåòåííûõ
àïëàñòè÷åñêèõ àíåìèé ó äåòåé. Äåòñêèé äîêòîð
1999;3:315.
7. Ìàñ÷àí À.À., Áîãà÷åâà Í.Þ. Ñîïðîâîäèòåëüíîå
ëå÷åíèå àïëàñòè÷åñêèõ àíåìèé ó äåòåé.
Ìåòîäè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè. ÍÈÈ Äà 2000.
8. Passweg J.R., Socie G., Hinterberger W., et al. Bone marrow transplantation
for severe aplastic anemia: Has outcome improved? Blood 1997;9:85864.
9. Schrezenmeier H., Marin P., Raghavachar A., et al. Relapse of aplastic anemia
after immunosupressive treatment: A report from the EBMT Group SAA Working Party. Br J
Haematol 1993;85:3717.
10. Tichelli A., Gratwohl A., Wursch A., Nissen C., Speck B. Late hematological
complications in severe aplastic anaemia. Br J Haematol 1988;69:4138.
11. Doney K., Leisenring W., Storb R., Appelbaum F.R. Primary treatment of
acquired aplastic anemia: Outcomes with bone marrow transplantation and immunosupressive
therapy. Ann Int Med 1997;126:10715.
Âîçâðàò ê ñîäåðæàíèþ| Âîçâðàò íà home page “Ìåæäóíàðîäíîãî
æóðíàëà ìåäèöèíñêîé ïðàêòèêè”
Апластическая анемия – угнетение функции кроветворения красного костного мозга (эритроцитопоэза, лейкопоэза и тромбоцитопоэза), приводящее к пангемоцитопении. К основным клиническим проявлениям гематологического синдрома принадлежат головокружение, слабость, обмороки, одышка, покалывание в груди, кожные геморрагии, кровотечения, склонность к развитию инфекционно-воспалительных и гнойных процессов. Заболевание диагностируется на основании характерных изменений гемограммы, миелограммы и гистологического исследования трепанобиоптата. Лечение патологии включает проведение гемотрансфузий, иммуносупрессивной терапии, миелотрансплантации.
Общие сведения
Апластическая (гипопластическая) анемия – тяжелое расстройство гемопоэза (чаще всех его звеньев), сопровождающееся развитием анемического, геморрагического синдромов и инфекционных осложнений. Развивается в среднем у 2 человек на 1 млн. населения в год. Приблизительно с одинаковой частотой патология поражает мужчин и женщин. Возрастные пики заболеваемости приходятся на возраст 10–25 и старше 50 лет. При данной патологии в костном мозге чаще нарушается образование всех трех типов клеточных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), иногда – только одних эритроцитов; в зависимости от этого различают истинную и парциальную апластическую анемию. В гематологии данный вид анемии относится к числу потенциально фатальных заболеваний, приводящих к гибели 2/3 заболевших.
Апластическая анемия
Причины
По происхождению апластическая анемия может быть врожденной (связанной с хромосомными аберрациями) и приобретенной (развившейся в течение жизни). Принято считать, что угнетение миелопоэза связано с появлением в красном костном мозге и крови цитотоксических T-лимфоцитов, производящих фактор некроза опухолей и γ-интерферон, которые в свою очередь подавляют ростки кроветворения. Запускать этот механизм могут различные внешнесредовые (химические соединения, физические явления, лекарственные вещества), а также эндогенные факторы (вирусы, аутоиммунные реакции). К числу наиболее значимых причин относят:
- Прием миелотоксических препаратов. Достоверно установлена связь анемии с приемом некоторых противоопухолевых, противосудорожных, антибактериальных, антитиреоидных, противомалярийных препаратов, транквилизаторов, препаратов золота и др., обладающих потенциальным миелотоксическим эффектом. Лекарственные вещества могут вызывать как прямое повреждение стволовых кроветворных клеток, так и опосредованное – через аутоиммунные реакции. Анемии, связанные с таким механизмом развития, называются лекарственными.
- Контакт с химическими и физическими агентами. Супрессию костного мозга может вызывать взаимодействие с органическими растворителями, соединениями мышьяка, бензольными соединениями, пестицидами, облучение всего тела. В некоторых случаях недостаточность гемопоэза является временной и обратимой – главными факторами здесь являются концентрация/доза вещества и время контакта. супрессию костного мозга.
- Вирусные инфекции. Из вирусных агентов наибольшее значение уделяется возбудителям гепатитов В, С и D. В этом случае гипопластическая анемия обычно развивается в течение полугода после перенесенного вирусного гепатита. При изучении патогенеза было замечено, что репликация вируса происходит в мононуклеарах крови и костного мозга, а также в иммунных клетках. Предполагается, что подавление миелопоэза в этом случае является своеобразным иммунным ответом, возникающим против клеток, несущих на своей поверхности вирусные антигены. Такой вид анемии выделяется в отдельную форму – постгепатитную. Среди других вирусных инфекций называются ЦМВ, инфекционный мононуклеоз, грипп.
Также описаны случаи панцитопении, вызванные инфицированием туберкулезом, интоксикацией, лучевой болезнью, лимфопролиферативными заболеваниями (тимомой, лимфомой, хроническим лимфобластным лейкозом), беременностью. Почти в половине наблюдений причину анемии выявить не удается – такие случаи относят к идиопатической форме.
Патогенез
В основе апластической анемии может лежать либо первичное повреждение гемопоэтических стволовых клеток, либо нарушение их эффективной дифференцировки. При наследственных анемиях недостаточность гемопоэза опосредована кариотипическими аберрациями, приводящими к нарушению репарации ДНК и невозможности репликации стволовых клеток костного мозга. В случае приобретенной анемии под влиянием этиофакторов наблюдается активация Т-клеток, которые начинают продуцировать цитокины (интерферон-гамма, ФНО), поражающие клетки-предшественники гемопоэза. В стволовых клетках костного мозга повышается экспрессия генов, отвечающих за апоптоз и активизацию клеточной гибели. Основные клинические проявления обусловлены пангемоцитопенией – снижением в составе крови всех ее форменных элементов (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов).
Классификация
Кроме различных этиологических вариантов (лекарственного, постгепатитного, идиопатического), различают острую (до 1 мес. течения), подострую (от 1 до 6 мес.) и хроническую (более 6 мес.) форму заболевания. Анемию, протекающую с избирательным угнетением эритропоэза, называют парциальной красноклеточной аплазией. На основании выраженности тромбо- и гранулоцитопении данная форма анемии подразделяется на 3 степени тяжести:
- очень тяжелую (тромбоцитов менее 20,0х109/л; гранулоцитов менее 0,2х109/л)
- тяжелую (тромбоцитов менее 20,0х109/л; гранулоцитов менее 0,5х109/л), по данным трепанобиопсии – низкая клеточность костного мозга (менее 30% от нормы)
- умеренную (тромбоцитов более 20,0х109/л; гранулоцитов более 0,5х109/л)
Симптомы апластической анемии
Поражение трех гемопоэтических ростков (эритро-, тромбоцито- и лейкопоэза) обусловливает развитие анемического и геморрагического синдромов, инфекционных осложнений. Дебют апластической анемии обычно происходит остро. Анемический синдром сопровождается общей слабостью и утомляемостью, бледностью кожи и видимых слизистых, шумом в ушах, головокружением, покалыванием в груди, одышкой при нагрузке.
Основным проявлением тромбоцитопении выступает геморрагический синдром. Больные отмечают появление петехий и экхимозов на коже, повышенную кровоточивость десен, спонтанные носовые кровотечения, меноррагии. Возможно возникновение гематурии, маточных и желудочно-кишечных кровотечений. Следствием лейкопении и агранулоцитоза служит частое развитие инфекционных процессов – стоматитов, пневмоний, инфекций кожи и мочевыводящих путей. Для апластической анемий нехарактерны похудание, лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия – при этих признаках следует искать другую причину пангемоцитопении.
Врожденная апластическая анемия (синдром Фанкони) обычно развивается у детей в возрасте до 10 лет и кроме аплазии костного мозга характеризуется другими нарушениями: микроцефалией, гипоплазией почек, низкорослостью, аномалиями развития верхних конечностей (гипоплазией первой пястной и лучевой кости), гипоспадией, гиперпигментацией кожи, крайней степенью тугоухости и др. При наследственной анемии Эстрена-Дамешека отмечается тотальное поражение кроветворения и панцитопения при отсутствии врожденных аномалий развития. Для анемии Даймонда-Блекфена или парциальной красноклеточной аплазии характерно только снижение количества эритроцитов.
Экхимозы на коже при апластической анемии
Осложнения
Летальный исход может быть обусловлен кровоизлияниями во внутренние органы, массивными кровотечениями, инфекционными осложнениями, анемической комой. Наиболее грозное из геморрагических осложнений – кровоизлияние в головной мозг (геморрагический инсульт). Больные склонны к частым и тяжело протекающим вирусным и бактериальным инфекциям респираторного тракта. Значительное или стремительное снижение уровня красных кровяных телец может привести к анемической коме. При молниеносной форме крайне быстро развиваются тяжелейшая анемия, иммунодефицит, коагулопатии, имеющие фатальные последствия.
Диагностика
Оценка гематологического статуса включает внимательный клинический осмотр и проведение тщательной лабораторной диагностики. При физикальном обследовании выявляется выраженная бледность или желтушность кожи, артериальная гипотония, тахикардия. Основу диагностического алгоритма составляет проведение общего и биохимического анализа крови, стернальной пункции, трепанобиопсии:
- Исследования крови. Для гемограммы при гипопластической анемии типичны эритро-, лейкоцито- и тромбоцитопения, нейтропения и относительный лимфоцитоз. Оценка биохимических показателей (печеночных проб, нефрологического комплекса, сывороточного железа, билирубина) информативна для исключения других анемий.
- Исследование пунктата костного мозга. В миелограмме обнаруживается уменьшение количества миелокариоцитов и мегакариоцитов, снижение клеточности. В трепанобиоптате определяется замещение красного костного мозга жировым (желтым).
В рамках диагностического поиска апластическую анемию необходимо дифференцировать с мегабластными (В12-дефицитными, фолиеводефицитными) анемиями, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, острым лейкозом.
Миелограмма: слева – апластическая анемия, справа – нормальный костный мозг
Лечение апластической анемии
Больные с апластической анемией госпитализируются в специализированные отделения. Им обеспечиваются полная изоляция и асептические условия для предупреждения возможных инфекционных осложнений. Проведение эффективного лечения является сложной проблемой практической гематологии. В зависимости от уровня цитопении используются следующие лечебные подходы:
- Иммуносупрессиная терапия. При умеренной цитопении назначается фармакотерапия, включающая комбинацию антитимоцитарного иммуноглобулина и циклоспорина А. Поддерживающая терапия проводится анаболическими стероидами или их сочетанием с циклоспоринами.
- Гемотрансфузии. В комплексе с курсом иммуносупрессивной терапии при низких показателях красной крови показано проведение заместительной гемотрансфузионной терапии (переливание тромбоцитов и эритроцитарной массы), плазмафереза. Данная мера не оказывает воздействия на патогенетическое звено заболевания, но позволяет восполнить дефицит кровяных телец, не вырабатываемых костным мозгом.
- Трансплантация КМ и СК. Наиболее благоприятные прогнозы на долгосрочную выживаемость оказывает выполнение аллогенной трансплантации костного мозга. Однако ввиду сложности подбора иммунологически совместимого донора процедура используется ограниченно. В качестве экспериментальных подходов рассматриваются аутологичные трансплантации, пересадка стволовых клеток периферической крови. Больным с нетяжелой формой анемии может быть показано проведение спленэктомии, эндоваскулярной окклюзии селезеночной артерии.
Прогноз и профилактика
Прогноз определяется этиологической формой, тяжестью и остротой течения анемии. Критериями неблагоприятного исхода служат быстрое прогрессирование заболевания, тяжелый геморрагический синдром и инфекционные осложнения. После трансплантации костного мозга ремиссии удается достичь у 75–90% пациентов. Первичная профилактика данной разновидности анемии предполагает исключение влияния неблагоприятных внешнесредовых факторов, необоснованного применения лекарственных препаратов, предупреждение инфекционной заболеваемости и др. Пациентам с уже развившимся заболеванием требуется диспансерное наблюдение гематолога, систематическое обследование и длительная поддерживающая терапия.