Современное лечение тяжелых анемий

ЖДА — заболевание, обусловленное истощением запасов железа в организме, что влечет за собой нарушение синтеза железосодержащих белков.
Заболевание проявляется снижением концентрации гемоглобина в крови и трофическими расстройствами в тканях.

По МКБ-10 D50 Железодефицитная анемия.

Эпидемиология. По данным экспертов ВОЗ, на земном шаре 700—800 млн человек страдают ЖДА или скрытым дефицитом железа.

Этиология.
Основные причины возникновения ЖДА:
1. Хронические и острые кровопотери (гиперполименорея, язвенная болезнь желудка, ДПК; опухоли желудка; опухоли тонкой кишки; опухоли толстой кишки; грыжа пищеводного отверстия диафрагмы; эзофагит; эрозивный гастрит; болезнь Крона; дивертикулез; геморрой, донорство). 2. Повышенная потребность в железе: период роста детей и подростков, беременные и кормящие женщины.
3. Нарушения всасывания железа в тонком кишечнике, аутоиммунный атрофический гастрит.
4. Алиментарные ЖДА развиваются при уменьшении в пищевом рационе продуктов, содержащих железо.

Патогенез. Истощение запасов железа ведет к уменьшению синтеза гемоглобина в эритрокариоцитах костного мозга, что приводит к снижению его концентрации, а затем и числа эритроцитов в единице объема крови.
Адаптационными механизмами являются увеличение сердечного выброса и усиленное высвобождение кислорода в тканях, происходящее в результате повышенной концентрации в эритроцитах 2-3-дифосфоглицировой кислоты.
При дефиците железа нарушается работоспособность мышц.
Причиной функциональной недостаточности мышц является сниженная активность железосодержащих ферментов, основное значение при этом отводится истощению запаса а-глицерофосфатдегидрогеназы.
При тяжелом дефиците железа могут развиться неврологические нарушения, извращение вкусовых ощущений и восприятия запахов, трофические нарушения (повышенная ломкость и выпадение волос, ломкость ногтей, сухость кожи, ангулярный стоматит и атрофический глоссит).

Клиническая картина. Клиническая картина складывается из проявлений сидеропенического синдрома, связанного с дефицитом железосодержащих ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных процессах. Жалобы на слабость, головокружения, обмороки, сердцебиение, одышку, мышечную слабость, головную боль, парестезии.
Поражение кожи и слизистых (сухость и атрофичность кожи, ломкость ногтей и волос, выпадение волос, трещины слизистых).
Извращение вкуса и запахов (пристрастие к употреблению в пищу мела, зубной пасты, глины, сырой крупы, сырого кофе, неочищенных семян подсолнечника; пристрастие к запаху бензина, керосина, лака для ногтей (ацетон), запаху сырой глины, извести.

Неврологические нарушения: нарушение глотания твердой пищи, недержание мочи. При объективном осмотре — бледность кожи и слизистых оболочек, кожа сухая, истонченная, ногти уплощаются, а иногда становятся вогнутыми (ложкообразными) — койлонихии, явления ангулярного стоматита в углах губ и покраснение языка, сглаженность его сосочков.

Анемия носит гипохромный микроцитарный характер.
Количество ретикулоцитов — в пределах нормы.
Количество лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарная формула не изменены.
При тяжелом дефиците железа наряду с выраженной гипохромной (микроцитарной) анемией могут отмечаться легкая нейтропения и, реже, тромбоцитопения.
У взрослых больных с ЖДА средней или тяжелой степени могут наблюдаться умеренные тромбоцитозы.
ЖДА чаще бывают легкой или средней степени тяжести.

Диагностика. Основные критерии ЖДА: низкий цветовой показатель (0,6—0,7); гипохромия эритроцитов; анизоцитоз (уменьшенные по величине эритроциты) и пойкилоцитоз (изменение формы эритроцитов); снижение уровня сывороточного железа (менее 12 мкмоль/л); повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (более 56 мкмоль/л); снижение содержания ферритина в сыворотке; клинические проявления гипосидероза (непостоянный признак); эффективность препаратов железа.
Наличие анемии гипохромного характера заставляет в первую очередь подозревать у больного ЖДА (все ЖДА также являются гипохромными!).
Однако факт гипохромии сам по себе не исключает других патогенетических вариантов анемий (не все гипохромные анемии являются железодефицитными!).
Так, например, гипохромная анемия может возникать при дефекте синтеза НЬ в результате нарушения включения в его молекулу железа при нормальном или даже повышенном уровне железа в сыворотке крови. Различать эти состояния и, тем самым, верифицировать ЖДА позволяет исследование содержания железа в сыворотке, которое следует выполнять обязательно до назначения больным лекарственных препаратов железа или проведения трансфузий эритроцитов.
Об этом должны быть осведомлены врачи, средний медицинский персонал (медицинские сестры, лаборанты), а также сами пациенты.

Наряду с определением содержания железа в сыворотке крови важным лабораторным показателем, определяемым при ЖДА, является общая железосвязывающая способность сыворотки, отражающая степень «голодания» сыворотки и насыщения белка трансферрина железом.
Общая железосвязывающая способность сыворотки при ЖДА всегда повышена в отличие от других гипохромных анемий, связанных не с дефицитом железа, а с нарушением его включения в молекулу гемоглобина или с перераспределением железа из эритроидных клеток в клетки макрофагальной системы (например, при активных воспалительных процессах).

Десфераловый тест (выделение железа с мочой) при ЖДА — ниже 0,2 мг/сут.
Снижение уровня железосодержащего белка ферритина — существенный диагностический критерий ЖДА с высокой специфичностью.
Ферритин характеризует величину запасов железа в организме.
Поскольку истощение запасов железа — обязательный этап формирования ЖДА, то уровень ферритина является одним из специфических признаков железодефицитного характера гипохромных анемий.
Следует, однако, иметь в виду, что наличие сопутствующего активного воспалительного процесса у больных ЖДА может маскировать гипоферритинемию.
Дополнительными методами определения запасов железа в организме могут быть подсчет числа эритроидных клеток костного мозга, содержащих гранулы железа (сидеробластов), и количество железа в моче после введения препаратов, связывающих железо, например, десфериоксиамина.
Количество сидеробластов при ЖДА значительно снижено, вплоть до полного их отсутствия, а содержание железа в моче после введения десфериоксиамина не увеличивается.

Патоморфология костного мозга. Картина гемопоэза в костном мозге у больных ЖДА мало чем отличается от таковой у здоровых лиц.
Может иметь место небольшая гиперплазия эритроидного ростка. Выявляется резкое снижение или полное отсутствие запасов железа в стромальных и макрофагальных элементах костного мозга, а также резкое уменьшение количества сидеробластов.

Дифференцировать ЖДА необходимо от других вариантов гипохромных анемий. Гипохромные микроцитарные анемии могут также наблюдаться при талассемии, сидеробластной анемии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, отравлении свинцом.

Дифференциальный диагноз ЖДА с малой талассемией проводится на основании отсутствия в случае последней лабораторных признаков дефи- цита железа и наличия патологического гемоглобина при электрофорезе гемоглобина.

Дифференциальный диагноз с сидеробластной анемией (вариант миелодиспластического синдрома) — на основании наличия в костном мозге более 20% сидеробластов.

При хроническом отравлении свинцом имеют место специфические включения в эритроцитах.
Гипохромная (чаще нормоцитарная, реже микроцитарная) анемия наблюдается на фоне хронических инфекционных и воспалительных заболеваний.

Гипохромная анемия на фоне хронических заболеваний развивается вследствие увеличения воспалительных цитокинов и роста продукции гепсидина, блокирующего процесс освобождения железа из депо.
Таким образом, для гипохромных анемий на фоне хронических заболеваний характерны следующие лабораторные показатели: нормальный или повышенный уровень ферритина в сочетании с пониженным содержанием сывороточного железа и трансферрина.

Лечение.
Важно выявить и по возможности устранить причину дефицита железа (оперативное лечение опухоли желудка, кишечника, лечение энтерита, коррекция алиментарной недостаточности и др.).
Для успешного лечения ЖДА должны быть использованы только лекарственные формы железа, восполнить необходимое количество железа путем поступления его из пищи даже теоретически невозможно из-за ограничения всасывания.
Из лекарственных источников у больных с ЖДА всасывание железа возрастает как минимум в 10 раз по сравнению со всасыванием железа из пиши, т. е. составляет 20—25 мг/суг.
При таком уровне всасывания повышение содержания гемоглобина происходит примерно на 1% вдень.
В ряде случаев радикальное устранение причины ЖДА не представляется возможным, например, при продолжающихся меноррагиях, наследственных геморрагических диатезах, проявляющихся носовыми кровотечениями, у беременных и в некоторых других ситуациях.
В таких случаях основное значение приобретает патогенетическая терапия железосодержащими лекарственными препаратами.

В клинической практике лекарственные препараты железа применяют внутрь или парентерально. Путь введения препарата у больных ЖДА определяется конкретной клинической ситуацией.
В большинстве случаев для коррекции дефицита железа при отсутствии специальных показаний препараты железа следует назначать внутрь.
Лечение железодефицитной анемии продолжают до нормализации уровня гемоглобина в крови, затем в течение нескольких месяцев применяют препараты железа в меньших дозах для восстановления его запасов в депо.

В настоящее время все препараты железа можно разделить на две группы: ионные железосодержащие препараты (солевые, полисахаридные соединения железа) и неионные соединения, к которым относятся препараты гидроксид-полимальтозного комплекса трехвалентного железа.
Данная классификация основана на различии механизмов всасывания железа из ионных и неионных соединений.
Всасывание железа из ионных соединений происходит преимущественно в двухвалентной форме, так как активность утилизации железа из препаратов, содержащих соли трехвалентного железа, жестко лимитируется определенным уровнем рН желудочного сока (при высокой кислотности желудочного сока образуются труднорастворимые гидроксиды железа).
Вследствие этого наиболее часто используются двухвалентные солевые препараты железа, обладающие хорошей растворимостью, высокой диссоциационной способностью.
Следует отметить, что при своем восстановлении в трехвалентное железо в слизистой оболочке ЖКТ двухвалентные соли железа образуют свободные радикалы, обладающие повреждающим эффектом.
Именно с этим связаны побочные явления, наблюдающиеся при ферротерапии солями двухвалентного железа (гастроинтестинальные расстройства — боль, тошнота, рвота, диарея).

Препараты нового поколения, представляющие собой многомолекулярные комплексы гидроокиси трехвалентного железа, практически лишены этого побочного эффекта, так как не требуют восстановления и соответственно не вызывают образования свободных радикалов.
Они намного лучше переносятся, практически не сопровождаются гастроинтестинальными расстройствами и более безопасны.
При этом по биодоступности они не уступают препаратам солей двухвалентного железа.

При жедезодефицитных состояниях для синтеза НЬ требуется 50—100 мг железа ежедневно.
Поскольку при пероральном применении препаратов железа абсорбироваться может только 25% принятой дозы, то для быстрой коррекции недостатка железа в организме его необходимо применять в дозе 200—400 мг вдень.
При появлении желудочно-кишечных расстройств возможно снижение дозы железа, однако в этом случае дефицит железа устраняется медленнее.
Железа глюконат назначают внутрь, после еды, по 4-6 таблеток в день; железа сульфат — после еды, по 0,3—0,5 г 3—4 раза в день.

Железа фумарат — натощак по 1 капсуле вдень; при недостаточном эффекте возможен прием по I капсуле 2 раза в день.
Прием продолжают и после нормализации картины крови. Продолжительность насыщающего курса терапии не менее 1-1,5 мес.
Железа хлорид принимают по 4-6 мг/кг массы тела в сутки, дозу делят на 3—4 приема.
Мальтофер — 100 мг 2—3 раза в день.
Феррум Лек — 100 мг 2-3 таблетки в день.

Основными принципами лечения препаратами железа для приема внутрь являются следующие:
— назначение препаратов железа с достаточным содержанием двухвалентного железа;
— назначение препаратов железа, содержащих вещества, усиливающие всасывание железа;
— нежелательность одновременного приема пищевых веществ и лекарственных препаратов, уменьшающих всасывание железа;
— нецелесообразность одновременного назначения витаминов группы В, В12, фолиевой кислоты без специальных показаний;
— избегать назначения препаратов железа внутрь при наличии признаков нарушения их всасывания в кишечнике;
— достаточная продолжительность насыщающего курса терапии (не менее 1 — 1,5 мес);
— необходимость проведения поддерживающей терапии препаратами железа после нормализации показателей гемоглобина в соответствующих ситуациях.

Лечение пероральными препаратами следует проводить до нормализации содержания гемоглобина, а затем еще в течение 2 мес в половинной дозе для пополнения запасов железа в депо.

Длительное бесконтрольное применение больших доз может привести к гемосидерозу внутренних органов.

Препараты для парентерального введения необходимо использовать лишь у отдельных больных. Чаще используют препараты феррум-лек для в/м введения (полиизомальтоза) и для в/в (натрий-сахаратный комплекс); ектофер (сорбитовый цитратный комплекс) для в/м и венофер (сахарат железа) для в/в введения.
В одной ампуле каждого из названных препаратов содержится 100 мг железа.
Показания для парентерального лечения препаратами железа: нарушение всасывания в кишечнике при тяжелых энтеритах; обширная резекция тонкой кишки; невозможность приема пероральных препаратов железа.
Применение парентеральных препаратов железа не позволяет реально сократить сроки лечения и ускорить подъем концентрации гемоглобина до желаемого уровня.
Ограничивают использование парентеральных препаратов железа высокий риск развития анафилактических реакций, гемосидероза внутренних органов и болезненных, нередко абсцедирующих инфильтратов в местах введения препарата.

Побочные действия при лечении препаратами железа: гиперемия лица, тошнота, головокружение, головная боль, кожные аллергические реакции. Реже — рвота, диарея, боли в животе, в спине, тахикардия, транзиторное снижение АД.
При в/м введении возможно развитие абсцессов в месте инъекции. Противопоказаны препараты железа при гемохроматозе, повышенной чувствительности к железу.

Парентерально нельзя назначать препараты железа при АГ, тяжелой коронарной недостаточности, аллергических заболеваниях кожи, выраженных нарушениях функций печени и почек.
Препараты железа окрашивают кал в темный цвет и иногда могут маскировать кровотечение; могут вызывать потемнение зубов.

Прогноз. При правильном лечении прогноз при ЖДА благоприятный.

Профилактика. Основным контингентом, нуждающимся в профилактике ЖДА, являются женщины с гиперполименореей.
Каждая девушка с момента установления менструального цикла нуждается в профилактическом приеме препаратов железа, если менструальное кровотечение продолжается более 5 дней без образования сгустков крови или более 3 дней с образованием сгустков крови.
Используются пероральные препараты железа в дозе 300 мг/сут, в течение 5 дней ежемесячно.
При наличии дополнительных показаний для этого могут быть использованы пероральные контрацептивы, имеющие специальную добавку препарата железа.

Длительность профилактических мероприятий определяется длительностью существования менструальных кровопотерь в указанном объеме и часто совпадает с длительностью репродуктивного периода.
Профилактический прием препаратов железа необходим беременным и кормящим женщинам на протяжении всего срока беременности и лактации.
Принимать препараты необходимо в половинной лозе (150—250 мг/сут).
Если, несмотря на профилактический прием, у беременной или кормящей женщины развивается ЖДА, то используют полные дозы препарата по правилам лечения ЖДА.