Структура альфа и бета цепей гемоглобина
Карта белка гемоглобина позвоночных,
бета-субъединица
Гемоглобин состоит из белка глобина и железосодержащего гема . Большая часть гемоглобина у взрослых
состоит из двух альфа- и двух бета-цепей глобина (по 141 и 146 аминокислот
соответственно). В каждую цепь глобина встроена молекула гема; содержащийся
в ней атом железа связывает
кислород . Переносить кислород может только двухвалентное железо.
Каждая молекула гемоглобина содержит две цепи альфа-глобина и две бета-глобина , которые
кодируются генами альфа-глобиновых кластеров и генами бета-глобиновых
кластеров, находящихся у млекопитающих на различных хромосомах.
Эти
гены располагаются кластерами: гены, кодирующие альфа-цепи и сходные с ними
дзэта-цепи, – на 16-й
хромосоме , а гены, кодирующие бета-цепи и сходные с ними гамма-,
дельта- и эпсилон-цепи, – на 11-й
хромосоме ( рис. 107.2 ). В норме
гемоглобины содержат две цепи из первой группы (альфа или дзэта) и две – из
второй (бета, дельта, эпсилон или гамма).
Последовательная экспрессия
различных генов глобина во время онтогенеза приводит к смене преобладающего
типа гемоглобина. Так, на момент рождения преобладает синтез не бета-, а
гамма-цепей, которые, соединяясь с альфа-цепями, образуют гемоглобин F (альфа2гамма2) .Нарушение нормального
порядка активации генов глобина при некоторых болезнях может иметь
диагностическое значение.
Гемоглобин составляет примерно 95% белков эритроцитов . Молекула гемоглобина
представляет собой тетрамер, состоящий из двух гомологичных димеров.
Гемоглобин нормального человека содержит 3 компонента: гемоглобин А (или
А1) – Hb А, гемоглобин А2 (Hb А2), гемоглобин А3 (Hb А3). На долю
гемоглобина А1 приходится 90% всего гемоглобина, в то время как гемоглобин
А2 составляет 2,5%. 7,5% приходится на компонент А3, представляющий собой,
по-видимому, гемоглобин А, который изменился вследствие старения красных
кровяных телец.
Конформация как отдельных цепей, так и молекулы в целом
может меняться, приводя к образованию форм гемоглобина с различным
сродством к кислороду. Сродство гемоглобина к кислороду растет по мере
присоединения кислорода к гемам молекулы, что придает кривой диссоциации
оксигемоглобина характерную S-образную форму ( рис.
107.1 ). Положение этой кривой зависит от рН, РСО2 , концентраций 2,3-ДФГ и АТФ , температуры, а также дефектов
цепей глобина.
Встречаются также гомотетрамеры бета-цепей – гемоглобин H и сходных с ними гамма-цепей – гемоглобин Bart . В значительных количествах они
образуются лишь при дефиците альфа-цепей (
альфа-талассемии ), и их выявление важно для диагностики.
Для
лечения многих заболеваний важно понимать механизм последовательной
активации генов цепей глобина в соответствующие моменты онтогенеза, однако
наши познания в этой области явно недостаточны. Известно, что в активном
синтезе глобина во время образования эритроцитов участвует мощный энхансер , расположенный в регуляторном
участке каждого гена. К активации гена приводит связывание факторов
транскрипции с его промотором. Каждый ген содержит три экзона и два интрона . В процессе сплайсинга из транскрипта удаляются
последовательности, соответствующие интронам. Дефекты, ведущие к
талассемиям, могут возникать на любом из этапов синтеза – в процессе
транскрипции, сплайсинга или трансляции.
Гемоглобин А (Hb A) содержит
две альфа и две бета цепи, его формула A2B2. В гемоглобине A2 (Hb A2)
вместо бета цепей находятся весьма сходные с ними дельта цепи. У взрослых
людей находится также небольшое количество фетального гемоглобина (Hb F), у
которого вместо бета цепей находятся гамма цепи.
Синтез гемоглобина
осуществляется путем синхронного образования гема и глобиновых цепей и их
сочетания с образованием полностью законченной молекулы. Активность
глобиновых цепей на разных стадиях онтогенеза различна. В развитии человека
можно выделить три периода, характеризующихся определенным типом эритропоэза и функционированием тех
или иных гемоглобинов.
На самых ранних этапах, у двухнедельных
эмбрионов эритопоэз происходит в мезенхиме желточного мешка. В этот период
активно экспрессируются гены эмбриональных альфа-подобных зета цепей и
бета-подобных эпсилон цепей глобинов, синтезируются также альфа и в
небольшом количестве гамма цепи. Основными гемоглобинами мегалобластов
являются – гемоглобин Гоуер 1 (Hb Gower I), состоящий из двух эпсилон цепей
и двух зета цепей и гемоглобин Гоуер 2 (Hb Gower II), состоящий из двух
эпсилон цепей и двух альфа цепей и гемоглобин Портленд.
На шестой
неделе развития начинается второй период эритопоэза, протекающий в основном
в печени. Зета-глобиновые цепи полностью заменяются на альфа глобиновые,
начинается синтез гамма и бета цепей, а синтез эпсилон-цепей резко
снижается. В течение седьмой недели развития плода уровень эпсилон-цепей
падает до фонового уровня и на восьмой неделе полностью исчезает. В это
время уровень бета цепей продолжает постепенно расти, достигая 10% к
десятой недели развития. Значительное снижение синтеза гамма цепей и
одновременное повышение синтеза бета цепей происходит за несколько недель
до рождения ребенка. После рождения этот процесс продолжается и к
четвертому месяцу содержание различных форм гемоглобинов у ребенка
соответствует их относительному содержанию у взрослого человека.
Время жизни эритроцитов составляет
около 120 дней. К концу этого периода они стареют и затем разрушаются фагоцитирующими
макрофагами ретикулоэндотелиальной
системы печени ,
ретикулоэндотелиальной системы селезенки и ретикулоэндотелиальной системы костного
мозга .
Гемоглобин
расщепляется на гем и глобин . Глобин распадается на
составляющие его аминокислоты ,
которые поступают в общий фонд свободных аминокислот печени и используются
в соответствии с потребностями. От гема отщепляется железо , а остающиеся пиррольные кольца
образуют зеленый пигмент
биливердин , который превращается в
билирубин – желтый пигмент, входящий в состав желчи .
Накопление билирубина в крови служит признаком заболевания печени и вызывает пожелтение
кожи, называемое
желтухой .
Смотрите также:
Молекула гемоглобина: 4 субъединицы окрашены в разные цвета
Структура гемоглобина человека. Железосодержащие гем-группы показаны зелёным. Красным и синим показаны альфа- и бета- субъединицы.
Гемоглоби́н (от др.-греч. αἷμα «кровь» + лат. globus «шар») (Hb или Hgb) — сложный железосодержащий белок животных, обладающих кровообращением, способный обратимо связываться с кислородом, обеспечивая его перенос в ткани. У позвоночных животных содержится в эритроцитах, у большинства беспозвоночных растворён в плазме крови (эритрокруорин) и может присутствовать в других тканях[1]. Молекулярная масса гемоглобина человека — около 66,8 кДа. Молекула гемоглобина может нести до четырёх молекул кислорода. Один грамм гемоглобина может переносить до 1.34 мл. O2
Гемоглобин появился более чем 400 миллионов лет назад у последнего общего предка человека и акул в результате 2 мутаций, приведших к формированию четырёхкомпонентного комплекса гемоглобина, сродство которого к кислороду достаточно для связывания кислорода в насыщенной им среде, но недостаточно, чтобы удерживать его в других тканях организма.[2][3]
Большой вклад в исследование структуры и функционирования гемоглобина внёс Макс Фердинанд Перуц, получивший за это в 1962 году Нобелевскую премию[4].
Нормальным содержанием гемоглобина в крови человека считается: у мужчин — 130—160 г/л (нижний предел — 120, верхний предел — 180 г/л), у женщин — 120—160 г/л; у детей нормальный уровень гемоглобина зависит от возраста и подвержен значительным колебаниям. Так, у детей через 1—3 дня после рождения нормальный уровень гемоглобина максимален и составляет 145—225 г/л, а к 3—6 месяцам снижается до минимального уровня — 95—135 г/л, затем с 1 года до 18 лет отмечается постепенное увеличение нормального уровня гемоглобина в крови[5].
Во время беременности в организме женщины происходит задержка и накопление жидкости, что является причиной гемодилюции — физиологического разведения крови. В результате наблюдается относительное снижение концентрации гемоглобина (при беременности уровень гемоглобина в норме составляет 110—155 г/л). Кроме этого, в связи с внутриутробным ростом ребёнка происходит быстрое расходование запасов железа и фолиевой кислоты. Если до беременности у женщины был дефицит этих веществ, проблемы, связанные со снижением гемоглобина, могут возникнуть уже на ранних сроках беременности[6].
Главные функции гемоглобина: перенос кислорода и буферная функция. У человека в капиллярах лёгких в условиях избытка кислорода последний соединяется с гемоглобином. Потоком крови эритроциты, содержащие молекулы гемоглобина со связанным кислородом, доставляются к органам и тканям, где кислорода мало; здесь необходимый для протекания окислительных процессов кислород освобождается от связи с гемоглобином. Кроме того, гемоглобин способен связывать в тканях небольшое количество диоксида углерода (CO2) и освобождать его в лёгких.
Монооксид углерода (CO) связывается с гемоглобином крови намного сильнее (в 250 раз[7]), чем кислород, образуя карбоксигемоглобин (HbCO). Впрочем, монооксид углерода может быть частично вытеснен из гема при повышении парциального давления кислорода в лёгких. Некоторые процессы приводят к окислению иона железа в гемоглобине до степени окисления +3. В результате образуется форма гемоглобина, известная как метгемоглобин (HbOH) (metHb, от «мета-» и «гемоглобин», иначе гемиглобин или ферригемоглобин, см. Метгемоглобинемия). В обоих случаях блокируются процессы транспортировки кислорода.
Строение[править | править код]
Гемоглобин является сложным белком класса гемопротеинов, то есть в качестве простетической группы здесь выступает гем — порфириновое ядро, содержащее железо. Гемоглобин человека является тетрамером, то есть состоит из 4 протомеров. У взрослого человека они представлены полипептидными цепями α1, α2, β1 и β2. Субъединицы соединены друг с другом по принципу изологического тетраэдра. Основной вклад во взаимодействие субъединиц вносят гидрофобные взаимодействия. И α-, и β-цепи относятся к α-спиральному структурному классу, так как содержат исключительно α-спирали. Каждая цепь содержит восемь спиральных участков, обозначаемых буквами от A до H (от N-конца к C-концу).
Гем представляет собой комплекс протопорфирина IX, относящегося к классу порфириновых соединений, с атомом железа(II). Этот кофактор нековалентно связан с гидрофобной впадиной молекул гемоглобина и миоглобина.
Железо(II) характеризуется октаэдрической координацией, то есть связывается с шестью лигандами. Четыре из них представлены атомами азота порфиринового кольца, лежащими в одной плоскости. Две другие координационные позиции лежат на оси, перпендикулярной плоскости порфирина. Одна из них занята азотом остатка гистидина в 93-м положении полипептидной цепи (участок F). Связываемая гемоглобином молекула кислорода координируется к железу с обратной стороны и оказывается заключённой между атомом железа и азотом ещё одного остатка гистидина, располагающегося в 64-м положении цепи (участок E).
Всего в гемоглобине человека четыре участка связывания кислорода (по одному гему на каждую субъединицу), то есть одновременно может связываться четыре молекулы. Гемоглобин в лёгких при высоком парциальном давлении кислорода соединяется с ним, образуя оксигемоглобин. При этом кислород соединяется с гемом, присоединяясь к железу гема на 6-ю координационную связь. На эту же связь присоединяется и монооксид углерода, вступая с кислородом в «конкурентную борьбу» за связь с гемоглобином, образуя карбоксигемоглобин.
Связь гемоглобина с монооксидом углерода более прочная, чем с кислородом. Поэтому часть гемоглобина, образующая комплекс с монооксидом углерода, не участвует в транспорте кислорода. В норме у человека образуется 1,2 % карбоксигемоглобина. Повышение его уровня характерно для гемолитических процессов, в связи с этим уровень карбоксигемоглобина является показателем гемолиза.
Физиология[править | править код]
Изменение состояний окси- и дезоксигемоглобина
В отличие от миоглобина гемоглобин имеет четвертичную структуру, которая придаёт ему способность регулировать присоединение и отщепление кислорода и характерную кооперативность: после присоединения первой молекулы кислорода связывание последующих облегчается. Структура может находиться в двух устойчивых состояниях (конформациях): оксигемоглобин (содержит 4 молекулы кислорода; напряжённая конформация) и дезоксигемоглобин (кислорода не содержит; расслабленная конформация).
Устойчивое состояние структуры дезоксигемоглобина усложняет присоединение к нему кислорода. Поэтому для начала реакции необходимо достаточное парциальное давление кислорода, что возможно в альвеолах лёгких. Изменения в одной из 4-х субъединиц влияет на оставшиеся, и после присоединения первой молекулы кислорода связывание последующих облегчается.
Отдав кислород тканям, гемоглобин присоединяет к себе ионы водорода и углекислый газ, перенося их в лёгкие[8].
Гемоглобин является одним из основных белков, которыми питаются малярийные плазмодии — возбудители малярии, и в эндемичных по малярии районах земного шара весьма распространены наследственные аномалии строения гемоглобина, затрудняющие малярийным плазмодиям питание этим белком и проникновение в эритроцит. В частности, к таким имеющим эволюционно-приспособительное значение мутациям относится аномалия гемоглобина, приводящая к серповидноклеточной анемии. Однако, к несчастью, эти аномалии (как и аномалии строения гемоглобина, не имеющие явно приспособительного значения) сопровождаются нарушением кислород-транспортирующей функции гемоглобина, снижением устойчивости эритроцитов к разрушению, анемией и другими негативными последствиями. Аномалии строения гемоглобина называются гемоглобинопатиями.
Гемоглобин высокотоксичен при попадании значительного его количества из эритроцитов в плазму крови (что происходит при массивном внутрисосудистом гемолизе, геморрагическом шоке, гемолитических анемиях, переливании несовместимой крови и других патологических состояниях). Токсичность гемоглобина, находящегося вне эритроцитов, в свободном состоянии в плазме крови, проявляется тканевой гипоксией — ухудшением кислородного снабжения тканей, перегрузкой организма продуктами разрушения гемоглобина — железом, билирубином, порфиринами с развитием желтухи или острой порфирии, закупоркой почечных канальцев крупными молекулами гемоглобина с развитием некроза почечных канальцев и острой почечной недостаточности.
Ввиду высокой токсичности свободного гемоглобина в организме существуют специальные системы для его связывания и обезвреживания. В частности, одним из компонентов системы обезвреживания гемоглобина является особый плазменный белок гаптоглобин, специфически связывающий свободный глобин и глобин в составе гемоглобина. Комплекс гаптоглобина и глобина (или гемоглобина) затем захватывается селезёнкой и макрофагами тканевой ретикуло-эндотелиальной системы и обезвреживается.
Другой частью гемоглобинообезвреживающей системы является белок гемопексин[en], специфически связывающий свободный гем и гем в составе гемоглобина. Комплекс гема (или гемоглобина) и гемопексина затем захватывается печенью, гем отщепляется и используется для синтеза билирубина и других жёлчных пигментов, или выпускается в рециркуляцию в комплексе с трансферринами для повторного использования костным мозгом в процессе эритропоэза.
Экспрессия генов гемоглобина до и после рождения.
Также указаны типы клеток и органы, в которых происходит экспрессия гена (данные по Wood W. G., (1976). Br. Med. Bull. 32, 282.).[9]
Гемоглобин при заболеваниях крови[править | править код]
Дефицит гемоглобина может быть вызван, во-первых, уменьшением количества молекул самого гемоглобина (см. анемия), во-вторых, из-за уменьшенной способности каждой молекулы связать кислород при том же самом парциальном давлении кислорода.
Гипоксемия — это уменьшение парциального давления кислорода в крови, её следует отличать от дефицита гемоглобина. Хотя и гипоксемия, и дефицит гемоглобина являются причинами гипоксии.
Если дефицит кислорода в организме в общем называют гипоксией, то местные нарушения кислородоснабжения называют ишемией.
Прочие причины низкого гемоглобина разнообразны: кровопотеря, пищевой дефицит, болезни костного мозга, химиотерапия, отказ почек, атипичный гемоглобин.
Повышенное содержание гемоглобина в крови связано с увеличением количества или размеров эритроцитов, что наблюдается также при истинной полицитемии. Это повышение может быть вызвано: врождённой болезнью сердца, лёгочным фиброзом, слишком большим количеством эритропоэтина.
См. также[править | править код]
- Гемоглобин А
- Гемоглобин С (мутантная форма)
- Эмбриональный Гемоглобин (эмбриональный)
- Гемоглобин S (мутантная форма)
- Гемоглобин F (фетальный)
- Кобоглобин
- Нейроглобин
- Анемия
- Порфирия
- Талассемия
- Эффект Вериго — Бора
Примечания[править | править код]
- ↑ Haemoglobins of invertebrate tissues. Nerve haemoglobins of Aphrodite, Aplysia and Halosydna
- ↑ Ученые выяснили происхождение гемоглобина. РИА Новостей, 20.05.2020, 18:59
- ↑ Michael Berenbrink. Evolution of a molecular machine/Nature, NEWS AND VIEWS, 20 MAY 2020
- ↑ Лауреаты нобелевской премии. Макс Перуц.
- ↑ Назаренко Г. И., Кишкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. — 2005.
- ↑ Общий анализ крови и беременность Архивная копия от 10 марта 2014 на Wayback Machine
- ↑ Hall, John E. Guyton and Hall textbook of medical physiology (англ.). — 12th ed.. — Philadelphia, Pa.: Saunders/Elsevier, 2010. — P. 1120. — ISBN 978-1416045748.
- ↑ Степанов В. М. Структура и функции белков : Учебник. — М. : Высшая школа, 1996. — С. 167—175. — 335 с. — 5000 экз. — ISBN 5-06-002573-X.
- ↑ Айала Ф., . Современная генетика: В 3-х т = Modern Genetics / Пер. А. Г. Имашевой, А. Л. Остермана, . Под ред. Е. В. Ананьева. — М.: Мир, 1987. — Т. 2. — 368 с. — 15 000 экз. — ISBN 5-03-000495-5.
Литература[править | править код]
- Mathews, CK; KE van Holde & KG Ahern (2000), Biochemistry (3rd ed.), Addison Wesley Longman, ISBN 0-8053-3066-6
- Levitt, M & C Chothia (1976), “Structural patterns in globular proteins”, Nature
Ссылки[править | править код]
- Eshaghian, S; Horwich, TB; Fonarow, GC (2006). “An unexpected inverse relationship between HbA1c levels and mortality in patients with diabetes and advanced systolic heart failure”. Am Heart J. 151 (1): 91.e1—91.e6. DOI:10.1016/j.ahj.2005.10.008. PMID 16368297.
- Kneipp J, Balakrishnan G, Chen R, Shen TJ, Sahu SC, Ho NT, Giovannelli JL, Simplaceanu V, Ho C, Spiro T (2005). “Dynamics of allostery in hemoglobin: roles of the penultimate tyrosine H bonds”. J Mol Biol. 356 (2): 335—53. DOI:10.1016/j.jmb.2005.11.006. PMID 16368110.
- Hardison, Ross C. (2012). “Evolution of Hemoglobin and Its Genes”. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2 (12): a011627. DOI:10.1101/cshperspect.a011627. ISSN 2157-1422. PMC 3543078. PMID 23209182.