Витамин применяемый при гиперхромной анемии
Цианокобаламин
Кислота фолиевая
К стимуляторам эритропоэза относятся эпоэтины, цианокобаламин, фолиевая кислота, препараты железа.
Эпоэтин альфа (Epoetin alfa) и эпоэтин бета (Epoetin beta; эритростим, рекормон) – рекомбинантные препараты эритропоэтина человека. Применяют при анемиях, связанных с поражением костного мозга, хронической почечной недостаточностью. Вводят под кожу или внутривенно.
Цианокобаламин (витамин В12) применяют при пернициозной (злокачественной) анемии, связанной с отсутствием в желудке внутреннего фактора Касла, который способствует всасыванию цианокобаламина. Препарат вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно.
Фолиевая кислота (витамин Вс) эффективна при макроцитарной (фолиеводефицитной) анемии. Препарат назначают внутрь.
Препараты железа применяют для лечения железодефицитных гипохромных анемий, то есть анемий, при которых в эритроцитах снижается содержание гемоглобина. Гипохромные анемии обычно связаны с недостаточным усвоением железа, которое входит в состав гемоглобина.
Железа глюконат (Ferrous gluconate), железа лактат (Ferrous lactate), железа сульфат (Ferrous sulfate), железа фумарат (Ferrous fumarate) назначают внутрь. Железа глюконат, кроме того, вводят внутривенно.
Побочные эффекты препаратов железа:
• констипация или диарея;
• темный стул;
• тошнота;
• боли в эпигастрии.
СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЯХ
Чаще всего гипохромные анемии – железодефицитного генеза. Дефицит железа может быть следствием:
• недостаточного поступления железа в организм плода и ребенка;
• плохого всасывания из кишечника (синдром мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника, прием тетрациклинов и других антибиотиков);
• избыточные кровопотери (глистная инвазия, носовые и геморроидальные кровотечения);
• повышенного расхода железа (интенсивный рост, инфекции).
Железо является важнейшим компонентом ряда ферментов как геминовой, так и негиминовой структуры.
Геминовые ферменты : – гемо- и миоглобин;
• – цитохромы (Р-450);
• – пероксидазы;
• – каталазы.
Негеминовые ферменты : – сукцинатдегидрогеназа;
• – ацетил-КоА-дегидрогеназа;
• – НАДН-дегидрогеназа др.
При недостатке железа снижается содержание гемоглобина (цветовой показатель меньше единицы), а также активность дыхательных ферментов в тканях (гипотрофия).
Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в других отделах тонкой кишки. Двухвалентное железо всасывается хорошо. Поступившее с пищей трехвалентное железо под влиянием соляной кислоты желудка переходит в двухвалентное. Кальций, фосфаты, содержащиеся в молоке, особенно коровьем, фитиновая кислота, тетрациклины препятствуют всасыванию железа. Максимальное количество железа (двухвалентного, которое может поступить в организм за сутки, равно 100 мг).
Железо всасывается в два этапа:
I этап : железо захватывается клетками слизистой.
Поддерживается этот процесс фолиевой кислотой.
II этап : транспортировка железа через клетку слизистой и отдача его в кровь. В крови железо окисляется до трехвалентного, связывается с трансферрином.
Чем тяжелее железодефицитная анемия, тем менее насыщен этот белок и тем больше его емкость и способность связывать железо. Трансферрин транспортирует железо в органы кроветворения (костный мозг) или депонирования (печень, селезенка).
Для лечения больных с гипохромной анемией используют препараты, назначаемые как внутрь, так и в инъекциях.
Внутрь применяют преимущественно препараты двухвалентного железа, так как оно лучше всасывается и меньше раздражает слизистую.
Препараты железа
Препараты железа закисного (Fe2+) для приема внутрь
короткого действия
Железа закисного сульфат
Железа глюконат
Железа фумарат
Ферроплекс (железа сульфат, аскорбиновая кислота)
Актиферрин (железа сульфат, глюкоза, фруктоза)
длительного действия
Ферроградумет (железа сульфат на синтетическом носителе)
Тардиферон железа сульфат, аскорбиновая кислота, мукопротеоза)
Препараты железа закисного (Fe3+) для внутримышечного введения
Ферковен (железа сахарат, кобальта глюконат, раствор углеводов)
Феррум лек (трехосновное железо в виде комплекса с мальтозой)
Препараты железа закисного (Fe3+) для внутривенного введения
Феррум ле (железа сахарат,
Ø препараты фолиевой кислоты: фолиевая кислота и кальция фолиат;
Ø препараты цианокобаламина: цианокобаламин, оксикобаламин, кобамамид, витогепат.
Гиперхромные анемии развиваются при недостатке в организме витамина В12 или фолиевой кислоты. При дефиците витамина В12 развивается пернициозная (злокачественная) анемия, которая кроме гематологических нарушений характеризуется возникновением неврологической симптоматики вследствие поражения нервной системы. Витамин В12 в двенадцатиперстной кишке образует комплекс с внутренним фактором Касла и таким образом всасывается в кровь.
В результате метаболических превращений витамина В]2 в организме образуется его коферментная форма — метилкобаламин, которая необходима для образования тетрагидрофолиевой кислоты, активной формы фолиевой кислоты.
Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе дезокситимидина, который в виде монофосфата включается в ДНК. Поэтому при недостаточности цианокобалами-на, а также при недостаточности фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК. При нарушении синтеза ДНК в первую очередь страдает костный мозг, в котором идет активный процесс деления клеток. В результате нарушения клеточного деления эритробласты увеличиваются в размерах, превращаясь в мегалобласты, образуются крупные эритроциты с большим содержанием гемоглобина (дефицит эритроцитов преобладает над дефицитом гемоглобина, цветовой показатель больше 1). Развивается мегалобластная анемия.
Кроме того, витамин В12 участвует в синтезе миелина, поэтому при недостаточности витамина В]2 нарушается синтез миелина и возникают неврологические нарушения, связанные с поражением нервной системы (пернициозная анемия). Для устранения неврологической симптоматики при пернициозной анемии эффективен только цианокобаламин.
Цианокобаламин вводят внутримышечно, подкожно или внутривенно при пернициозной анемии. Из побочных эффектов наблюдаются аллергические реакции, нервное возбуждение, боли в области сердца, тахикардия. Цианокобаламин противопоказан при острой тромбоэмболии, эритроцитозе.
При дефиците фолиевой кислоты развивается макроцитарная гиперхромная анемия. В этих случаях назначают фолиевую кислоту. Кроме того фолиевую кислоту применяют вместе с витамином В12 при пернициозной анемии.
Препараты эритропоэтина
Эритропоэтин – гликопротеин, который является фактором роста, регулирующим эритропоэз. Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроидных клеток-предшественников, способствует высвобождению ретикулоцитов из костного мозга в кровь.
В клинической практике используются рекомбинантные препараты эритропоэтина человека, полученные методом генной инженерии — эпоэтин Альфа (Эп-рекс, Эпоген), эпоэтин-Бета (Рекормон). Применяются при анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, поражениями костного мозга, хро-ническими воспалительными заболеваниями, СПИДом, злокачественными опухолями, при анемии у недоношенных детей. При применении препаратов возможны боли в грудной клетке, отеки, повышение артериального давления, ги-пертензивный криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, головокружение, спутанность сознания, судороги), тромбозы.
Средства, угнетающие эритропоэз
Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na2H32P04), применяется при полицитемии (эритремии).
В основе эритремии лежит повышенная пролиферация всех ростков кроветворения, особенно эритроидного ростка, что сопровождается значительным увеличением числа эритроцитов в периферической крови. Радиоактивный 32Р из Na2 H32P04 накапливается в костномозговой ткани и нарушает образование эритроцитов. Применение препарата приводит не только к снижению числа эритроцитов, но и тромбоцитов. Препарат вводится внутрь или внутривенно и дозируется в милликюри. Лечение проводят под тщательным гематологическим контролем.
Противопоказаниями являются анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, нарушения функции печени и почек.
84. Железосодержащие препараты. Классификация. Основные принципы лечения препаратами железа, особенности индивидуального подбора доз и выбора препарата. Осложнения, возникающие при применении препаратов железа.
85. Лекарственные средства, влияющие на лейкопоэз. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов.
Препараты, регулирующие кроветворение, подразделяют на следующие группы. Средства, влияющие на эритропоэз
Средства, стимулирующие эритропоэз 1. Применяемые при гипохромной анемии
А. При железодефицитной анемии
а) Препараты железа
Железа закисного сульфат
Феррум Лек Ферковен б) Препараты кобальта Коамид
Б. При анемии, возникающей при некоторых хронических заболеваниях Эпоэтин альфа 2. Применяемые при гиперхромной анемии
Цианокобаламин Кислота фолиевая Средства, угнетающие эритропоэз
Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 Средства, влияющие на лейкопоэз Средства, стимулирующие лейкопоэз Натрия нуклеинат Пентоксил Молграмостим Филграстим
Средства, угнетающие лейкопоэз Новэмбихин Миелосан Меркаптопурин Допан Тиофосфамид и др. (см. главу 32)
18.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ
Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромной анемии, основную роль играют препараты железа.
Основой
развития гипохромной анемии является недостаточная продукция
гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа
или с нарушением его метаболизма.
Железо
содержится в организме в количестве 2-5 г. Основная его часть (2/3)
входит в состав гемоглобина. Остальная часть находится в тканевых депо
(в костном мозге, печени, селезенке). Железо входит также в состав
миоглобина и ряда ферментов.
Из
желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо,
причем лучше всего в виде двухвалентного иона (схема 18.1). В связи с
этим наличие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в
ионизированную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает
трехвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из
пищеварительного тракта. Всасывание происходит главным образом в
тонкой кишке (особенно в двенадцатиперстной кишке) за счет активного
транспорта и, возможно, путем диффузии. Содержащийся в слизистой
оболочке кишечника белок апоферритин связывает часть всасывающегося
железа, образуя с ним комплекс – ферритин. После прохождения кишечного
барьера железо в сыворотке крови вступает в связь с β1-глобулином
– трансферрином. В виде комплекса с трансферрином железо поступает к
различным тканям, где вновь высвобождается. В костном мозге оно
включается в построение гемоглобина. Что касается тканевых депо, то в
них железо находится в связанном состоянии (в виде ферритина или
гемосидерина).
Интенсивность
всасывания железа в значительной степени зависит от степени насыщения
им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апоферритина
слизистой оболочки кишечника, трансферрина плазмы крови, апоферритина
тканевых депо).
Схема 18.1. Всасывание, распределение и выведение железа.
Выводится
железо пищеварительным трактом (невсосавшаяся часть; с эпителием
слизистой оболочки, который подвергается десквамации; с желчью),
почками и потовыми железами.
Применяют
препараты железа при железодефицитной гипохромной анемии (например, при
хронических кровотечениях, нарушениях всасывания железа, при
беременности). Внутрь назначают железа закисного сульфат (FeSO47H2O).
Принимают
этот препарат в таком виде, чтобы избежать контакта железа с полостью
рта (например, в капсулах, драже с соответствующим покрытием). Такая
необходимость обусловлена тем, что при взаимодействии железа с
сероводородом (образуется при кариесе зубов и других заболеваниях
полости рта) выделяется сульфид железа, который окрашивает зубы в
черный цвет.
Применяют также
комбинированные препараты железа, например драже «Ферроплекс» (содержит
железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), ферамид (комплексное
соединение железа с никотинамидом). Создан также препарат
пролонгированного действия ферро-градумет (таблетки, покрытые оболочкой
и содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе
– градумете; последняя обеспечивает постепенное всасывание железа).
Препараты
железа могут приводить к развитию запора. Объясняется это связыванием
сероводорода кишечника, который является физиологическим стимулятором
его моторики.
Если всасывание железа из
пищеварительного тракта нарушено, используют препараты для
парентерального введения, например ферковен (содержит железа сахарат,
кобальта глюконат и раствор углеводов), феррум Лек (комплекс железа с
мальтозой для внутримышечного введения и железа сахарат для
внутривенного введения) и др. При передозировке ферковена появляются
гиперемия кожи лица, шеи, боли в пояснице, ощущение сдавления в области
груди. Введение анальгетиков и атропина сульфата устраняет эти
явления.
При
гипохромной анемии применяют также некоторые препараты кобальта. Одним
из них является коамид. По химической структуре представляет собой
комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты. Кобальт
стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования
гемоглобина. Вводят коамид подкожно.
За
последние годы арсенал противоанемических средств пополнился
человеческим рекомбинантным эритропоэтином, являющимся фактором роста,
регулирующим эритропоэз (табл. 18.1). По химической структуре это
гликопротеин. В организме эритропоэтин в основном образуется в
перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%).
Стимулирует пролиферацию и дифференцировку красных кровяных клеток.
Соответствующие препараты выпускаются под названием эпоэтин альфа
(эпоген, эпрекс) и эпоэтин бета (рекормон).
Применяют
их при анемии, связанной с хронической недостаточностью почек, с
ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при анемии у
недоношенных детей.
Эффект развивается
через 1-2 нед, нормализация кроветворения наступает через 8-12 нед.
Если имеется дефицит железа, эпоэтин следует применять с препаратами
железа. Вводят препарат внутривенно и подкожно (в пищеварительном
тракте он разрушается). t1/2 ~ 9,3 ч. Переносится хорошо. Из побочных эффектов возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия.
При гиперхромной анемии применяют цианокобаламин и кислоту фолиевую (см. главу 21), участвующие в синтезе нуклеиновых кислот.
Цианокобаламин (витамин В12) назначают при злокачественной (пернициозной) анемии.
При
дефиците цианокобаламина эритропоэз протекает по мегалобластическому
типу: эритробласт → гиперхромный мегалобласт → мегалоцит.
Возникновение
пернициозной анемии связано с нарушением всасывания цианокобаламина,
поскольку у таких больных отсутствует внутренний фактор Касла (по
химической структуре – гликопротеин). В обычных условиях он
вырабатывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание
цианокобаламина в тонкой кишке.
Цианокобаламин
при злокачественной анемии нормализует картину крови, а также
устраняет или ослабляет неврологические нарушения и поражения слизистой
оболочки языка. Ахлоргидрия желудочного сока сохраняется.
Кислоту фолиевую (витамин Вс) назначают при макроцитарной анемии.
При дефиците кислоты фолиевой образуются макроциты: эритробласт – гиперхромный макронормобласт – макроцит.
В организме кислота фолиевая превращается в фолиниевую, которая и обладает физиологической активностью.
Кислоту фолиевую используют при алиментарной и медикаментозной макроцитарной анемии, спру1,
анемии беременных. Для лечения злокачественной анемии кислоту фолиевую
отдельно не назначают, так как она не только не устраняет
патологические изменения со стороны нервной системы, но даже усиливает
их. Нормализуется лишь картина крови. В связи с этим при
злокачественной анемии кислота фолиевая комбинируется с
цианокобаламином.
1
Спру – это хроническое заболевание, проявляющееся диареей, глосситом,
анемией, общим истощением и гипофункцией эндокринных желез.
Примечание. Структуры цианокобаламина и кислоты фолиевой см. в главе 21.
Средства,
угнетающие эритропоэз, используют при полицитемии (эритремии). Одним
из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32
(Na2Н32Р04). Применение его приводит к
снижению числа эритроцитов, тромбоцитов. Вводят препарат внутрь или
внутривенно. Дозируют в милликюри (мКи).
18.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ
При
лейкопении и агранулоцитозе (при агранулоцитарной ангине,
алиментарно-токсической алейкии, при отравлении рядом химических
веществ, при лучевой болезни) используют средства, стимулирующие
лейкопоэз. С этой целью применяют натрия нуклеинат, пентоксил. Однако
они эффективны только при легких формах лейкопений.
Натрия
нуклеинат – это натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой из
дрожжей. Применяют для стимуляции образования костным мозгом
лейкоцитов. Вводят внутрь и внутримышечно.
Пентоксил
относится к синтетическим препаратам. По химическому строению он
является производным пиримидина. Стимулирует лейкопоэз, ускоряет
заживление ран, обладает противовоспалительным эффектом. Принимают его
внутрь. Может вызывать диспепсические нарушения. Аналогичными
свойствами обладает метилурацил, но в отличие от пентоксила
раздражающего действия у него нет.
Иногда используют лейкоген, батилол, этаден и др.
При
лейкопениях применяют также факторы роста, регулирующие лейкопоэз.
Путем генной инженерии в последнее время удалось создать
соответствующие лекарственные препараты (см. табл. 18.1). Одним из них
является рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Препарат получил название
молграмо-
Таблица 18.1. Сравнительная характеристика колониестимулирующих факторов (факторов роста, регулирующих гемопоэз)
стим1
(лейкомакс). Он является гликопротеином. Образуется в Т-лимфоцитах,
эндотелиальных клетках, фибробластах, макрофагах. Стимулирует
пролиферацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и
моноцитов/макрофа- гов. Гранулоциты и моноциты/макрофаги образуют одну
из важных систем защиты организма. Они осуществляют фагоцитоз,
секретируют биологически активные соединения, стимулируют иммунные
процессы, регулируют продукцию цитокинов. Наличие отмеченных механизмов
позволяет расценивать ее как систему защиты организма от бактерий,
грибов, паразитов, опухолевых поражений.
Молграмостим
в небольшой степени стимулирует пролиферацию эозинофилов и является
кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза.
Применяют его
при угнетении лейкопоэза, связанном с химиотерапией опухолей, при
миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, лейкопении,
вызванной различными инфекциями, при пересадке костного мозга, в
комплексной терапии СПИДа. Вводят внутривенно.
Возможные
побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея, гипертермия,
кожные высыпания и другие аллергические реакции, мышечно-скелетные боли
и пр.
Создан и рекомбинантный
человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF).
Препарат известен под названием филграстим (нейпоген). Он является
гликопротеином. Продуцируется моноцитами, фибробластами и клетками
эндотелия. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников
гранулоцитов и активность (хемотаксическую и фагоцитарную) зрелых
гранулоцитов (нейтрофилов).
Показания к применению филграстима те же, что и для молграмостима. Вводят препарат внутривенно и подкожно.
Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны «костные» боли, иногда аллергические реакции, нарушения функции печени, дизурия.
Средства, угнетающие лейкопоэз, применяют при лейкозах и лимфогранулематозе (см. главу 32).
1 Аналогичным препаратом является сарграмостим (GM-CSF).
Препараты