Заболевания с нарушением синтеза гемоглобина
Любая патология в обмене железа сопровождается развитием анемии – болезненного состояния, которое характеризуется или уменьшением числа эритроцитов, или снижением вклада гемоглобина. Это один из самых распространённых недугов. Возникает в результате действия самых различных причин:
а) из-за недостатка железа в питании (у вегетарианцев, при голодании, при использовании разных диет для похудения, у беременных, при кормлении грудью, у быстро растущих подростков);
б) вследствие нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте (при гипосекреции соляной кислоты, протеаз, после субтотальной гастрэктомии, при сдвигах в балансе питательных веществ – недостатке аскорбата, сукцината, избытке фитиновой кислоты, клетчатки, при повреждениях слизистой кишечника при язвенной болезни, диафрагмальной грыже, язвенном колите, после лечения салицилатами, стероидами, при гельминтозах, особенно при поражении власоглавом, анкилостомой);
в) из-за недостаточности запасов железа;
г) вследствие изменений в отдельных звеньях метаболизма данного переходного металла (при угнетении активности ферментов синтеза гема);
д) после увеличенного выделения ионов данного металла из организма (при острых и хронических кровопотерях, после обильных месячных – полименорее, при геморрое, различных язвах в желудке, кишечнике, после повторных эпизодов кровохарканья).
Основные клинические признаки анемии: слабость, сердцебиение, утомляемость, рассеянность, бледность, одышка.
В зависимости от степени сохранения количества железа в организме выделяют Fe-дефицитные, Fe-достаточные, Fe-избыточные анемии. Около 98 – 99% всех случаев подобных заболеваний приходится на первый вариант. В основе других лежат нарушения использования железа в синтезе гема. Не включённые в это соединение ионы переходного металла начинают откладываться в виде гемосидерина (наследственные и приобретённые гемохроматозы) в органах и тканях (печени, поджелудочной железе, миокарде, суставах, коже) с последующим угнетением их функций. Прослеживается следующая триада признаков: цирроз печени, сахарный диабет, бронзовая окраска кожи (бронзовый диабет). А так как параллельно развиваются симптомы анемии (из-за дефицита гема гемоглобина в эритроцитах), особенно опасно использование в качестве терапевтических средств препаратов железа.
Примером подобных анемий может служить метилмалоновая ацидурия, основой которой служит генетическое повреждение работы В12-содержащего фермента – метилмалонил-КоА-мутазы, ответственной за изомеризацию метилмалонил-Ко А в сукцинил-КоА – один из субстратов в генезе гема.
Патогенез болезни Хейлмейера сводится к тому, что блокирована функция гена, ответственного за синтез трансферрина. В его отсутствие не действует система освобождения железа в костном мозге, в связи с этим подавляется образование гема, развивается анемия. Недуг наследуется аутосомно-рецессивно.
Заболевания, в основе которых лежат повреждения в синтезе гема, названы порфириями. В зависимости от локализации нарушений различают эритропоэтические (повреждения в метаболизме порфиринов в костном мозге) и печёночные (похожие сдвиги в гепатоцитах) типы. Чаще всего это обусловлено генетически, реже носит приобретённый характер. В настоящее время зарегистрированы блоки всех ферментов – участников синтеза гема.
Порфирия (точнее её наследственная эритропоэтическая форма) впервые была описана Шульцем (1874) и Гюнтером (1911). Однако исторические хроники времён Средневековья сохранили описания семейств, у членов которых отмечались черты, свойственные тяжёлым формам этого страдания, проявляющиеся кожными, неврологическими и абдоминальными симптомами (клиникой острого живота, эпилептическими припадками, полиневритами, галлюцинациями, слепотой), а также аномально высоким выделением порфиринов с мочой или с калом. Некоторые признаки болезни – красный оттенок зубов и костей, своеобразный цвет кожи, изменённой волдырями, язвами и рубцами; ночной образ жизни, обусловленный фотодерматитом, спонтанное свечение некоторых тканей и выделений больного, прихоти вкуса, связанные с анемией – столь ярки и необычны, что вызывают в памяти описания облика и поведения мифических вурдалаков или вампиров.
Более редко встречаются приобретённые порфирии, причинами которых служат отравления солями тяжелых металлов, которые взаимодействуя с сульфгидрильными группами аминолевулинатсинтазы или феррохелатазы, подавляют их активность в генезе гема. В результате в эритроцитах накапливается протопорфирин, в плазме крови увеличивается содержание железа, оно откладывается в органах и тканях, провоцируя формирование гемосидероза.
Естественно, что патология синтеза глобина носит наследственный характер. Выделяют две основных формы нарушений: одиночные аминокислотные повреждения в структуре белка (гемоглобинозы) и подавление выработки какой-либо полипептидной цепи глобина (талассемии).
В настоящее время описано более 300 видов патологических гемоглобинов. Первые модифицированные гемопротеиды называли с помощью латинских букв (C, D, E, M, S), но когда число изменённых Hb превысило количество букв в алфавите, стали именовать по месту открытия (Kansas, Boston, San Yose, Hiroshima, Richmond и др.).
Неоднородный характер генетических повреждений (замена, вставка, сдвиг рамки, удлинение цепи и т.д.) приводит к различным последствиям (изменяется сродство к кислороду, снижается стабильность эритроцитов, что проявляется усиленным гемолизом, цианозом). Это определяется не только выраженностью сдвигов в нуклеотидной последовательности, но и природой сменившихся аминокислот. Если заменяются аналоги, например, глутамат на аспартат, то подобный вариант никак себя не проявляет. Практически здоровы и носители Hb San Jose, у которого в 7 положении бета-цепи глутамат заменён на глицин, что сказывается лишь на электрофоретической подвижности данного белка.
Если же строение мутированного участка меняется резко, то высока вероятность развития серьёзных клинических признаков. Особенно опасны повреждения, локализующиеся в контактных площадках (местах связывания отдельных субъединиц в тетрамеры) или в карманах, где располагается гем. В этих случаях нарушается комплексирование гетерогенного тетрамера, что сказывается на жизнеспособности эмбриона и увеличивает вероятность выкидыша. Примером может служить Hb Philly, в нём фенилаланин встает на место тирозина, который в нормальном белке образует водородную связь с другими субъединицами. После подобной мутации существование генетически измененного тетрамера становится невозможным – мицелла разваливается. Для Hb Boston характерно замещение гистидина в 58 положении альфа-цепи на тирозин. Гистидин же обычно образует координационную связь с железом гема, а тирозин окисляет ион в фенолят железа; получившийся метгемоглобин провоцирует гипоксию.
В гемоглобине Genowa из-за утери валина происходит смещение фрагмента, остаток глутамата оказывается внутри мицеллы, участок деформируется, что снижает сродство к кислороду, развивается цианоз.
Более благоприятные последствия возможны, если мутации сказываются на аминокислотах, создающих поверхность мицеллы. Классическим примером может служить Hb S, в 6 положении бета-цепи которого глутамат заменяется на валин, то есть кислое соединение сменяется гидрофобом. А так как повреждение находится на поверхности, то подобное изменение уменьшает заряд и растворимость гемоглобина, а отдельные его молекулы, сталкиваясь, склеиваются за счёт образования гидрофобных взаимодействий валинов разных мицелл. Подобная агрегация удлиняет нити гемопротеида, что ещё больше снижает растворимость. Это явление сказывается на форме эритроцитов: они принимают форму серпа (Sickle cell – серповидная клетка). Отсюда заболевание носит название серповидной анемии, или гемоглобиноза S. Повреждённая при этом мембрана эритроцита обладает меньшей устойчивостью, что провоцирует гемолиз, тромбозы. Для больных характерны гемолитические кризы с острым болевым синдромом, симптомы поражения печени, интенсивная желтуха, вероятно формирование камней в желчевыводящих путях. Частота присутствия подобного гемопротеида в США составляет 8-9% (у афро-американцев), а в некоторых регионах Греции достигает 40%.
Талассемии (thalassа – море) – наследственные заболевания, в основе которых, как отмечено выше, лежит блок синтеза целой цепи глобина. При этом в эритроидных клетках синтезируются мицеллы, часто представляющие собой гомогенные тетрамеры, например, состоящие только из бета- или гамма-цепей. Гемоглобин H, состоящий из 4 бета-субъединиц, способен лишь связывать кислород, а отдавать – нет. При угнетении синтеза альфа-цепей гомозиготный зародыш не жизнеспособен, происходит выкидыш на ранних сроках беременности. Ребенок с бета-талассемией (болезнью Cooly) (блоком генеза бета-цепи) рождается практически здоровым (ведь для роста и развития плода необходим гемоглобин, включающий альфа- и гамма-цепи). С каждым месяцем начинают проявляться патологические признаки, определяемые степенью гипоксии, усилением ПОЛ, повреждением мембран эритроцитов (тяжёлая гемолитическая анемия, сохранение высокого содержания HbF (до 20-30%), нарушение физического и психического развития, ребёнок отказывается от груди, лицо приобретает монголоидные черты – скулы выдаются вперёд, основание переносицы вдавливается, нос становится приплюснутым). Для более старшего возраста характерны гемолитические кризы, лихорадочное состояние, возможно развитие сердечной недостаточности.
Распространение этих заболеваний зависит от региона. Особенно часто они встречаются по берегам морей (Средиземного, Чёрного). В Закавказье регистрируется до 10% носителей таких генов.
ДИСГЕМОГЛОБИНЕМИИ
Относительно часто встречаются патологические состояния, в основе которых лежат нарушения баланса различных форм гемоглобина. В эритроцитах здорового взрослого человека уровень метгемоглобинане превышает 2% от общего содержания. Однако под влиянием различных оксидов азота, неорганических нитратов, органических нитросоединений (амилнитрита, нитробензола, нитрофенола, тринитротолуола, нитроанилина), аминопроизводных (гидроксиламина, фенилгидразина, аминофенолов, р-аминобензойной кислоты, анилина), хлоратов, хроматов, перманганатов, хинонов, пиридина, некоторых лекарственных средств (нитроглицерина, анестезина, фурадонина, барбитуратов, аспирина и др.), красок, обладающих окислительной способностью, – его концентрация резко возрастает (мет-гемоглобинемия). В результате нарушается основная функция гемоглобина – блокируется перенос кислорода от лёгких к тканям и развивается гипоксия.
Все метгемоглобинообразователи, снижая осмотическую резистентность эритроцитов, ускоряют их гемолиз. При окислении Hb в метгемоглобин генерируются радикалы активного кислорода, которые могут принимать участие в процессах окислительного повреждения эритроцитов. Активируется ПОЛ, нарушается обмен липидов мембран красных кровяных телец, смещается баланс в системе ПОЛ – АОЗ. Основным симптомом служит цианоз; если содержание метгемоглобина превышает 30%, возникают слабость, головокружение, тахикардия, головные боли; при его накоплении до 50% развивается сердечно-сосудистая недостаточность. Риск отравления нитритами увеличивается при употреблении овощей, колбасных изделий, мясной тушенки, некачественной питьевой воды. Описаны случаи и наследственных метгемоглобинемий (у носителей Hb Boston) (см выше).
К группе кровяных ядов, образующих патологические пигменты, относится монооксид углерода (угарный газ). Проникая в организм, СО абсорбируется эритроцитами, вступает во взаимодействие с железом гемоглобина, образуя довольно стойкое соединение – карбоксигемоглобин, величины которого у некурящих не превышают 0,25% от общего количества основного белка эритроцитов. В крови курильщиков его цифры возрастают до 6–7%. При более высоком парциальном давлении угарного газа (карбоксигемоглобинемии) тормозится оксигенация гемопротеида, развивается гипоксия. Кроме того СО обладает способностью вступать в контакты с другими гем-содержащими протеинами (миоглобином, цитохромами, пероксидазой, каталазой), нарушая их функции.
Гемоглобин – это вещество, которое представляет собой сложный белок, содержащий железо, который, связываясь с кислородом, обеспечивает его перенос по телу человека. У людей он содержится внутри эритроцитов. Нормальным уровнем гемоглобина в крови врачи считают концентрацию от 120 до 150 г/лу женщин и от 130 до 170 г/л — у мужчин. Главной функцией гемоглобина является обеспечение циркуляции кислорода в крови. Когда кровь проходит через лёгкие, гемоглобин насыщается кислородом. С помощью эритроцитов, перемещающихся вместе с кровью по организму, гемоглобин попадает во все органы и ткани и отдаёт им кислород. Взамен он забирает некоторое количество углекислого газа, чтобы выпустить его в лёгких.
Анемия
Уменьшение уровня гемоглобина в крови называют анемией или малокровием. Она может быть вызвана различными причинами:
— потеря крови — человек становится бледным, у него кружится голова, он ощущает сильную жажду и слышит звон в ушах;
— недостаток железа — гемоглобин и некоторые ферменты не могут правильно функционировать и обеспечивать клеточное дыхание;
— сидероархестическая анемия — связана с недостатком ферментов, синтезирующих гемоглобин;
— увеличение гемолиза (разрушения эритроцитов);
— нарушение функции кроветворения — связано с нарушением образования клеток, из которых впоследствии образуются эритроциты и лейкоциты в костном мозгу;
— наследственный недостаток ферментов в эритроцитах;
— нарушение синтеза белковой составляющей гемоглобина.
Гипоксемия
Гипоксемия или высотная болезнь (на большой высоте количество кислорода в воздухе уменьшается из-за понижения атмосферного давления.). Это болезнь, характеризующаяся уменьшением количества кислорода в артериальной крови человека. Основными причинами заболевания являются:
— Нарушение равномерности газообмена в лёгких.
— Шунтирование крови справа налево. Это означает, что кровь из вен попадает сразу в артерии, не проходя через вентилируемые участки лёгких.
— Гиповентиляция. Характеризуется уменьшением количества газа, поступающего в лёгкие человека за единицу времени.
— Нарушение процесса диффузии. Случается довольно редко и сопровождается только гипоксемией. Увеличивается при физических нагрузках, исчезает, если вдохнуть газовую смесь, обогащённую кислородом.
Полицитемия
Нарушение уровня гемоглобина в крови может вызываться увеличением числа или размера эритроцитов, которое наблюдается при полицитемии. Это болезнь, может быть связана с увеличением числа красных кровяных телец (абсолютный эритроцитоз) или уменьшением объёма плазмы (относительная полицитемия). Экстренным методом лечения заболевания является кровопускание, то есть удаление части крови из обращения, а также препараты цитостатики.
Лёгочный фиброз
Лёгочный фиброз (или пневмосклероз) – это болезнь, при которой в лёгких разрастается соединительная ткань. Причиной может быть дистрофический или воспалительный процесс, который ведёт к снижению эластичности тканей и нарушению газообмена в повреждённых областях. Следствием этого нарушения является недостаточное насыщение крови кислородом, и также это влияет на количество гемоглобина в крови. Как правило, это заболевание является следствием других инфекционных болезней лёгких.
Другие причины изменения уровня гемоглобина
Если говорить о причинах пониженного уровня гемоглобина в крови, не связанных с болезнями, это могут быть дефицит питания, химиотерапия, потеря крови, отказ почек, заболевания костного мозга или атипичный гемоглобин.
На повышенное содержание гемоглобина в крови влияют большое количество в крови вещества эритропоэтина – это гормон почек, отвечающий за созревание эритроцитов. Также причиной могут быть врождённые болезни сердца.
С этим материалом так же читают:
Серповидно-клеточная анемия
HbS – гемоглобин серповидно-клеточной анемии. При этом нарушении в ДНК в результате точковой мутации триплет ЦТТ заменен на триплет ЦАТ, что влечет за собой включение в 6-м положении β-цепи вместо глутамата аминокислоты валина. Изменение свойств β-цепи влечет изменение свойств всей молекулы и формирование на поверхности гемоглобина “липкого” участка. При дезоксигенации гемоглобина участок “раскрывается” и связывает одну молекулу дезоксигемоглобина S с другими подобными. Результатом является полимеризация гемоглобиновых молекул и образование крупных белковых тяжей, вызывающих деформацию эритроцитов и, при прохождении ими капилляров, гемолиз.
Схема отличия гемоглобина S от гемоглобина А и его полимеризация
Нарушение синтеза гемоглобина
Порфирии
Порфирии – это группа гетерогенных наследственных заболеваний, возникающих в результате нарушения синтеза гема и повышения содержания порфиринов и их предшественников в организме. Выделяют наследственные и приобретенные формы порфирии.
Приобретенные формы порфирий носят токсический характер и вызываются действием гексахлорбензола, солей свинца и других тяжелых металлов (ингибирование порфобилиногенсинтазы, феррохелатазы и др.), лекарственными препаратами (антигрибковый антибиотик гризеофульфин).
При наследственных формах дефект фермента имеется во всех клетках организма, но проявляется только в одном типе клеток. Можно выделить две большие группы порфирий:
1. Печеночные – группа заболеваний с аутосомно-доминантными нарушениями ферментов различных этапов синтеза протопорфирина IX.
Наиболее ярким заболеванием этой группы является перемежающаяся острая порфирия, при которой у гетерозигот активность уропорфириноген-I-синтазы снижена на 50%. В результате больные экскретируют с мочой большие количества порфобилиногена и аминолевулиновой кислоты. На свету порфобилиноген окисляется в окрашенные соединения и моча темнеет. Симптомами заболевания являются острые боли в животе, нервно-психические расстройства (полиневриты, тетрапарез, галлюцинации), сердечно-сосудистые нарушения.
Заболевание проявляется после достижения половой зрелости из-за повышенной потребности гепатоцитов в цитохроме Р450 для обезвреживания половых стероидов, обострение состояния также часто бывает после приема лекарственных препаратов, метаболизм которых требует участия цитохрома Р450. Снижение концентрации гема, используемого для синтеза цитохрома Р450, активирует аминолевулинат синтазу.
2. Эритропоэтические – аутосомно-рецессивные нарушения некоторых ферментов синтеза протопорфирина IX в эритроидных клетках. При этом при синтезе уропорфириногенов баланс реакций смещается в сторону синтеза уропорфириногена I. Примером может служить болезнь Гюнтера (частота<1:1000000), при которой развиваются высокая фоточувствительность кожи (ожоги под солнечным светом) и ее поражение, гемолиз, эритродонтия (окрашивание зубов в красный цвет), разрушение хрящей, в том числе носа и ушей.
Талассемии
Для талассемий характерно снижение синтеза α-цепей гемоглобина (α-талассемия) или β-цепей (β-талассемия). Это приводит к нарушению эритропоэза, гемолизу и тяжелым анемиям.