Анемия хронических заболеваний гематология
В клинической практике встречаются случаи, когда выявленную анемию трудно отнести к одному из вариантов анемий. В подобных ситуациях лабораторные признаки могут иметь наряду с чертами железодефицитных анемий признаки других анемий: мегалобластной, гемолитической и др. Диагностический поиск не выявляет у них клинических или инструментально-лабораторных симптомов, которые могли бы характеризовать эту анемию как самостоятельный ее вид. Подобные анемии возможны при различных заболеваниях, в связи с чем их называют вторичными, симптоматическими, подчеркивая роль основного заболевания в их патогенезе. В последнее время обычно употребляют термин «анемии хронических заболеваний».
Анемия хронических заболеваний встречается при хронических воспалительных процессах различных органов (легких, почек, печени), в т.ч. вызванных инфекционными агентами, при системных заболеваниях соединительной ткани, при эндокринной патологии и новообразованиях разных локализаций и т.п.
Патогенез вторичных анемий сложен; чаще всего имеет место сочетание нескольких факторов, ведущих к анемии. Нередко при анемии хронических заболеваний нарушаются процессы усвоения железа; так, например, всасывание железа снижается при лихорадке; может быть заблокирован переход железа из ретикулоэндотелиальных клеток в эритробласты костного мозга или повышено потребление железа при активации ПОЛ неэритроидными клетками и бактериями.
В патогенезе анемии хронических заболеваний определенная роль принадлежит активации ингибиторов эритропоэтина: фактора некроза опухолей, среднемолекулярных токсинов, что ведет к угнетению эритропоэза. В ряде случаев при наличии тех или иных заболеваний наблюдаются микрокровопотери; лечение цитостатиками и радиоактивными методами также нередко сопровождается анемией, имеющей характер панцитопении. Активация клеток ретикулогистиоцитарной системы ведет к укорочению продолжительности жизни эритроцитов и развитию анемии гемолитического характера.
Изменения общих лабораторно-гематологических показателей:
Морфологические: диаметр эритроцитов чаще нормальный; имеет место смешанный анизоцитоз, макро- и микроцитоз эритроцитов; эритроциты чаще нормохромные, форма их не изменена;
Функциональные: содержание ретикулоцитов в норме или несколько повышено; костномозговое кроветворение не нарушено; эритропоэз совершается по нормобластному типу; в некоторых случаях (при гиперспленизме) наблюдается небольшое повышение содержания зрелых клеток гранулопоэза за счет замедления их элиминации из костного мозга; умеренно угнетена отшнуровка тромбоцитов; при трепанобиопсии выявляется расширение плацдарма кроветворения без признаков анаплазии клеток гемопоэза; средняя продолжительность жизни эритроцитов несколько укорочена; уровень витамина В12 и фолиевой кислоты остается в норме, а содержание эритропоэтина – нормальное или слегка повышено, повышен и уровень ингибирующих факторов эритропоэза.
Частные формы анемии хронических заболеваний
Анемии при хронических воспалительных (в т.ч. инфекционных) заболеваниях. Чаще всего анемия развивается при гнойных заболеваниях легких, почек и других органов спустя месяц после начала болезни. Гемоглобин снижается до 110-90 г/л; анемия нормохромная, нормоцитарная, реже гипохромная. Уровень ферритина в пределах нормы, а содержание сывороточного железа снижено; количество сидероцитов в костном мозге в норме в отличие от железодефицитных анемий, при которой уровень ферритина в сыворотке крови понижен, а содержание сидероцитов в костном мозге уменьшено. Важным отличием анемии при хронических воспалительных заболеваниях от истинной железодефицитной анемии является также нормальный уровень трансферриновых сывороточных рецепторов у больных анемией хронических заболеваний.
В некоторых случаях анемия становится ведущим симптомом скрыто протекающего заболевания, например латентно текущих болезней мочевыводящей системы (особенно часто у стариков), инфекционного эндокардита, нагноительных процессов в брюшной полости.
У больных с хроническими обструктивными болезнями легких – ХОБЛ (бронхиальной астмой, обструктивным бронхитом) установлена роль различных микроэлементов в патогенезе анемии, чаще всего – меди и цинка. В то же время содержание марганца и железа у них остается в норме, уровень трансферрина повышен при нормальном содержании сывороточного железа и ферритина. Эти данные обосновывают использование в терапии этих больных медь- и цинксодержащих препаратов.
Острые заболевания бактериальной, протозойной и вирусной природы также могут сопровождаться анемией, в развитии которой принимают участие те же механизмы. Наряду с этим в патогенезе анемии при лептоспирозе (природно-очаговом зоонозе) имеет значение повышение активности Г-6-ФДГ в плазме крови и снижение активности этого фермента в эритроцитах, что сопровождается гемолитической анемией с повышенныем содержанием свободного билирубина и свободного гемоглобина в сыворотке крови, нарастанием количества ретикулоцитов.
Хотя вопрос о приобретенном или наследственном характере этих анемий пока не решен, определение дефицита Г-6-ФДГ имеет прогностическое значение в их развитии и обосновании патогенетической терапии а-токоферола ацетатом.
Анемия, развившаяся на фоне заболевания, которое признано основным, чаще всего не требует специальной корригирующей терапии, лечение должно быть направлено на основное заболевание. В каждом конкретном случае необходимы уточнение патогенеза анемии и дифференциальная диагностика с истинной анемией.
Анемия в терминальной стадии хронической почечной недостаточности наблюдается у каждого больного. Патогенез ее связан с несколькими механизмами: прежде всего, с токсическим влиянием на эритропоэз так называемых средних молекул, ингибирующих эффект эритропоэтина; потерей железа с эритроцитами при эритроцитурии и при программном гемодиализе, ДВС-синдроме, при котором наблюдаются и кровоточивость, и гемолиз.
Гематологические признаки почечной анемии: нормоцитарная анемия; эритроциты нередко фрагментированы, количество ретикулоцитов варьирует; эритропоэз неэффективный. При наличии ДВС-синдрома определяется тромбоцитопения; возможны как лейкопения, так и лейкоцитоз.
Лечебные мероприятия при почечной анемии должно быть направлены прежде всего на лечение основного заболевания и ДВС-синдрома: используют плазмаферез, при котором удаляются средние молекулы – ингибиторы эритропоэтина. Признаком эффективности плазмафереза является ретикулоцитарный криз; прирост гемоглобина наблюдается через 2-3 нед. от начала лечения.
В последнее время при анемии на фоне хронической почечной недостаточности стали применять рекомбинантный эритропоэтин в дозе от 300 до 10800 ME внутривенно или по 1200-2500 ME подкожно 3 раза в неделю на фоне приема препаратов железа, поскольку потребность в железе при терапии эритропоэтином возрастает. Лечение эритропоэтином вызывает и другие благоприятные эффекты: повышение жизненного тонуса, работоспособности, мыслительных процессов. Переливание эритроцитной массы проводят больным только в случаях острой кровопотери.
Анемия при системных заболеваниях соединительной ткани обусловлена нарушением синтеза эритропоэтина, дефицитом железа вследствие кровопотери из язв и эрозий ЖКТ, развивающихся при длительном приеме противовоспалительных средств, дефицитом витамина В12 за счет снижения кислото- и ферментообразующей функции желудка в результате атрофического гастрита. Вместе с тем установлено, что уровень эритропоэтина при ревматоидном артрите даже повышен, но, как полагают, неадекватно степени анемии. Наиболее частое заболевание этой группы – ревматоидный артрит – сопровождается анемией в 16-65 % случаев, в т.ч. железодефицитная анемия наблюдается у 22-34 % больных. Развитию анемии при ревматоидном артрите способствует повышенный уровень воспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей, интерлейкин-1 и интерлейкин-6; при этом наблюдается обратная корреляция между уровнем цитокинов и содержанием сывороточного железа.
Для выяснения патогенеза анемии при заболеваниях соединительной ткани проводят исследования сывороточного железа, ОЖСС, ферритина, антител к эритроцитам по реакции Кумбса. При отсутствии данных, свидетельствующих о железодефицитной анемии, а также об аутоиммунной анемии, возникает необходимость исследования содержания эритропоэтина и цитокинов и проведения (в случае повышенного уровня цитокинов) лечения преднизолоном. При железодефицитной анемии проводят лечение препаратами железа. Во всех случаях анемии на фоне болезней соединительной ткани необходимо лечение основного заболевания. Установление аутоиммунного или мегалобластного характера анемии требует назначения в первом случае глюкокортикоидных гормонов либо (соответственно) витамина В12 или фолиевой кислоты. При аутоиммунной гемолитической анемии могут быть использованы также цитостатики (циклофосфан, азатиоприн), циклоспорин А; проведена спленэктомия.
В патогенезе анемии при хроническом гепатите и циррозе печени участвуют различные факторы: кровопотеря из варикозно расширенных вен пищевода и желудка – развивается железодефицитная анемия; у части больных возможен дефицит фолиевой кислоты, в то время как уровень витамина В12, напротив, повышен за счет его выхода из гепатоцитов, в этих случаях наблюдается мегалобластная анемия; при аутоиммунных гепатитах, явлениях гиперспленизма анемия имеет аутоиммунный характер. Медикаментозная коррекция анемии зависит от ее патогенеза.
Анемия хронического заболевания является многофакторной анемией. Диагноз обычно требует наличия хронического воспалительного состояния, такого как инфекция, аутоиммунное заболевание, заболевание почек или рак. Состояние характеризуется микроцитарной или нормоцитарной анемией и низким количеством ретикулоцитов. Показатели сывороточного железа трансферрина, как правило, снижены или в норме, в то время как уровень ферритина может быть нормальным или повышенным. Терапия направлена на лечение основного заболевания; кроме того, в некоторых случаях назначается эритропоэтин.
Анемия хронического заболевания является 2-ой по частоте причиной развития анемии во всем мире. На ранних этапах наблюдается нормоцитоз; со временем анемия приобретает микроцитарный характер. Основная проблема заключается в том, что эритропоэз ограничен вследствии неадекватной секвестрации железа.
Анемия хронического заболевания возникает в рамках хронического воспалительного заболевания, чаще всего при хронической инфекции, аутоиммунном заболевании (особенно РА), заболевании почек или раке; однако аналогичный процесс, видимо, начинается остро практически при любом инфекционном или воспалительном процессе, включая травму или перенесенное хирургическое вмешательство. (См. также Анемия при заболеваниях почек (Anemia of Renal Disease)).
Выделяют три патофизиологических механизма развития анемии:
Незначительное укорочение продолжительности жизни эритроцитов, обусловленное, как считается, высвобождением воспалительных цитокинов, возникает у пациентов с онкологическими заболеваниями или хроническими гранулематозными инфекциями.
Эритропоэз нарушается в связи со снижением продукции эритропоэтина (ЭПО) и снижением реакции костного мозга на него.
Метаболизм железа изменяется в связи с увеличением уровня гепсидина, который ингибирует всасывание и рециркуляцию железа, что приводит к секвестрации железа.
Ретикулоэндотелиальные клетки задерживают железо, полученное из старых эритроцитов, делая его недоступным для участия в синтезе гемоглобина (Hb). Таким образом, компенсация анемии путем повышения продукции эритроцитов становится невозможной. Цитокины, синтезируемые макрофагами (IL-1-бета, фактор некроза опухолей-альфа, интерферон-бета), у пациентов с инфекционными, воспалительными и онкологическими заболеваниями способствуют снижению продукции эритропоэтина (EPO), а также ухудшают метаболизм железа, увеличивая синтез печенью гепсидина.
Симптомы и признаки основного заболевания
Общий анализ крови и сывороточное железо, ферритин, трансферрин и количество ретикулоцитов
Клинические данные анемии хронических заболеваний обычно соответствуют основному заболеванию (инфекционному, воспалительному, онкологическому). Анемию хронического заболевания необходимо подозревать у пациентов с микроцитарной или нормоцитарной анемией, у которых также имеются хронические инфекционные, воспалительные или онкологические заболевания. Если имеется подозрение на наличие анемии хронического заболевания, проводят определение уровня сывороточного железа, трансферрина, ретикулоцитов, а также содержания ферритина в сыворотке крови. Уровень гемоглобина обычно составляет > 8 г/дл при отсутствии дополнительных механизмов, способствующих развитию анемии, таких как сопутствующий дефицит железа (см. таблицу Дифференциальная диагностика микроцитарной анемии, вызванной снижением выработки эритроцитов [Differential Diagnosis of Microcytic Anemia Due to Decreased RBC Production]).
Уровень сывороточного ферритина ниже 100 нг/мл у пациентов с воспалительным процессом (< 200 нг/мл у пациентов с хроническими заболеваниями почек) свидетельствует о том, что железодефицит может накладываться на анемию хронического заболевания. Тем не менее, уровень ферритина сыворотки, как белка острой фазы воспаления, может быть ложно завышенным.
Лечение основного заболевания
Иногда рекомбинантный эритропоэтин (ЭПО) и препараты железа
Лечение анемии хронических заболеваний требует лечения основного заболевания. Поскольку анемия обычно характеризуется легкой степенью тяжести, проведение гемотрансфузий, как правило, не требуется.
Рекомбинантный ЭПО показал наибольшую эффективность в условиях хронического заболевания почек. Поскольку может наблюдаться снижение продукции ЭПО или резистентность костного мозга к нему, доза препарата может достигать 150–300 единиц/кг подкожно 3 раза/неделю. Хорошим ответом на лечение считается подъем уровня гемоглобина > 0,5 г/дл и уровень сывороточного ферритина < 400 нг/мл после 2 недель лечения.
Применение препаратов железа необходимо для обеспечения адекватного ответа на ЭПО. Тем не менее необходим тщательный мониторинг уровня Hb, поскольку при Hb > 12 г/дл могут возникнуть побочные эффекты (например, венозная тромбоэмболия, инфаркт миокарда, смерть).
Почти каждая хроническая инфекция, воспаление или рак могут вызывать анемию; обычно уровень гемоглобина при этом > 8 г/дл, если не подключается дополнительный механизм, влияющий на уровень гемоглобина в крови.
В патологический процесс вовлекаются множественные факторы, включая укорочение продолжительности жизни эритроцитов, нарушенный эритропоэз и нарушения метаболизма железа в организме.
Анемия первоначально имеет нормоцитарную форму, а затем может перейти в микроцитарную.
Уровни железа и трансферрина сыворотки, как правило, снижены, в то время как уровень ферритина нормальный или повышен.
Проводят лечение основного заболевания и рассматривают необходимость назначения рекомбинантного эритропоэтина.
… по распространенности занимает 2-е место среди анемий (после железодефицитной анемии).
Анемия хронических заболеваний (анемия воспаления, цитокинмедиированная анемия) – анемия, возникающая у пациентов с инфекцией, воспалением, неоплазиями и продолжающаяся более 1-2 месяцев. Необходимо отметить, что анемия хронических заболеваний обычно не бывает тяжелой. Ее степень коррелирует с тяжестью хронического заболевания, ее вызывающего. Характерной чертой этого типа анемии является сочетание пониженного уровня железа сыворотки (гипоферремия) с достаточными его запасами в ретикулоэндотелиальной системе.
Этиология анемии хронических заболеваний: (1) инфекции (острые и хронические) – вирусные, включая ВИЧ, бактериальные, паразитарные, грибковые; (2) опухоли – гемобластозы, солидные опухоли; (3) аутоиммунные заболевания – ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие заболевания соединительной ткани, васкулиты, саркоидоз, хронические воспалительные заболевания кишечника; (4) хроническое отторжение трансплантата; (5) хроническое заболевание почек.
Патогенез анемии хронических заболеваний, чаще всего имеет место сочетание нескольких факторов, ведущих к анемии: (1) срок жизни эритроцитов слегка снижен; (2) происходит секвестрация железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы, которое не может быть эффективно утилизировано организмом (может быть заблокирован переход железа из ретикулоэндотелиальных клеток в эритробласты костного мозга); (3) недостаточно высокий уровень эритропоэтина (угнетение эритропоэза) относительно степени анемии.
Согласно современным представлениям, в основе анемии хронических заболеваний лежит иммуноопосредованный механизм: цитокины (интерлейкин–1, фактор некроза опухоли, интерфероны α, β и γ) и клетки ретикулоэндотелиальной системы вызывают изменения в гомеостазе железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина и продолжительности жизни эритроцитов. В последние годы был обнаружен еще один медиатор, принимающий участие в обмене железа, под названием гепсидин. При наличии воспалительного процесса концентрация гепсидина может увеличиться в 100 раз. Гепсидин секретируется в ответ на увеличение запасов железа в печени. При этом гепсидин блокирует абсорбцию железа из желудочно–кишечного тракта и стимулирует захват молекул железа макрофагами, которые являются частью ретикулоэндотелиальной системы. В ряде случаев имеет место повышение потребления железа при активации перекисного окисления липидов неэритроидными клетками и бактериями.
Изучение мазка крови обычно выявляет нормальные эритроциты. Только в некоторых случаях наблюдаются гипохромия. Микроцитоз встречается примерно у трети пациентов. Концентрация железа в сыворотке, трансферрина и железосвязывающая способность сыворотки крови у большинства пациентов достаточно низкие. В то же время концентрации ферритина, который является косвенным индикатором воспаления, остается нормальной или повышенной.
Лечение анемии хронических заболеваний необходимо начинать с выявления и лечения основного заболевания, послужившего причиной данного состояния, препараты железа не эффективны. Основным средством, применямым для лечения анемии хронических заболеваний является синтетический эритропоэтин. Его основная задача – заменить эндогенный эритропоэтин, который вырабатывается в недостаточной степени у людей с анемией хронических заболеваний (необходимо измерять концентрацию эндогенного эритропоэтина еще до начала лечения, если она превышает 500 mU/ml, вероятность эффективного использования синтетического эритропоэтина невелика). Рекомендуются подкожные инъекции эритропоэтина в дозировке 100–150 U/кг три раза в неделю. В последние годы все чаще практикуются еженедельные подкожные инъекции в дозе 4 тыс. U. Если гемоглобин не повышается после 12 недель лечения, инъекции эритропоэтина следует прекратить. Препаратом длительного действия является дарбэпоэтин-альфа, который используют в дозировке 100 mg или 200 mg 1 раз в две недели.