Апластическая анемия и горный климат
Впервые изучена динамика изменений показателей провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных с депрессиями кроветво – рения в процессе их горноклиматической терапии. Выявлено, что ключевым механизмом положительного эффекта высокогорной климатотерапии у больных с нетяжелой апластической анемией и идиопатической тромбоцито – пенической пурпурой является уменьшение дисбаланса в выработке провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Установлена взаимосвязь между регуляторами эритропоэза, включая HIF-1б, показателями обмена железа и цитокинами в зависимости от тяжести анемии. Показано, что высокогорное климатолечение в сочетании с иммуносупрессивной терапией тяжелой формы апластической анемии не оказывает стимулирующего и иммуномодулирующего действия на механизмы гемопоэза.
Получены приоритетные данные об изменении гепсидина – ключевого регулятора обмена железа, у больных апластической анемией и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.
Практическая значимость полученных результатов
В результате комплексного анализа параметров цитокинов и обмена железа модифицированы критерии отбора больных апластической анемией и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой для лечения в условиях высокогорья.
Разработан алгоритм обследования больных апластической анемией и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой с целью определения показаний к проведению высокогорной климатотерапии, оценки эффективности лечения и возможности использования гипоксии в комплексе с иммуносупрессивной терапией. В обследовании данных групп пациентов, наряду со всесторонним клиническим обследованием, рекомендовано включение изучения параметров цитокинов и показателей феррокинетики.
Экономическая значимость полученных результатов
Медико-экономическая эффективность полученных результатов при внедрении в практику определяется: 1) улучшением качества жизни больных с депрессиями кроветворения и возможным восстановлением их трудоспо – собности; 2) использованием менее затратного метода лечения по сравнению с ныне существующими.
Внедрение результатов работы
Основные результаты данного исследования внедрены: в отделении лабораторной диагностики Кыргызского научного центра гематологии (КНЦГ) МЗ КР, в отделении лабораторной диагностики высокогорного стационара КНЦГ, в учебный процесс Кыргызской государственной медицинской академии им. .
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Клиническая картина больных с депрессиями кроветворения в условиях предгорья характеризуется проявлениями анемического и геморрагического синдромов различной степени выраженности, при этом спонтанная продукция цитокинов и показатели феррокинетики значительно превышают данные контрольной группы, представленной условно здоровыми людьми.
2. В процессе 40-дневной высокогорной климатотерапии у пациентов с не – тяжелой апластической анемией, наряду с уменьшением проявлений анемического и геморрагического синдромов, снижаются концентрация провоспалительных цитокинов и показатели феррокинетики. В группе пациентов с тяжелой апластической анемией высокими остаются все исследуемые параметры.
3. Изменение клинической картины у больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой под действием высокогорной гипоксии в течение 40 дней сопровождается снижением уровня интерлейкинов 2, 6 и фактора некроза опухоли, параллельно со снижением показателей метаболизма железа и регуляторов эритропоэза.
Личный вклад соискателя
Автором лично проведен подбор пациентов для высокогорной климатотерапии, выполнены лабораторные исследования цитокинов, некоторых показателей метаболизма обмена железа, гипоксией индуцируемого фактора, эритропоэтина, статистическая обработка результатов, анализ и обобщение данных.
Апробация результатов диссертации
Основные положения диссертации доложены на: Международной конференции молодых ученых и студентов КГМА (г. Бишкек, 2008), научно-практической конференции, посвященной 75-летию профессора (г. Бишкек, 2008), на первом Конгрессе гематологов Кыргызстана (г. Бишкек, 2010), Международных Евразийских конгрессах гематологов (г. Анталия, Турция, 2012-2014).
Полнота отражения результатов диссертации в публикациях
По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 107 страницах, иллюстрирована 13 таблицами и 12 рисунками. Структура диссертации представлена введением, 3-мя главами, выводами, практическими рекомендациями и указателем литературы, включающим 206 источника, из которых 136 – иностранных авторов.
ГЛАВА 1
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Депрессии кроветворения, роль цитокинов и обмена железа
в регуляции гемопоэза
К депрессиям кроветворения относятся апластическая анемия и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Апластическая анемия (АА) – приобретенное заболевание, характеризующееся глубокой панцитопенией и недостаточностью костномозгового кроветворения с развитием аплазии костного мозга, без признаков гемобластоза (, 2003). Впервые АА в качестве отдельной нозологической формы была описана Паулем Эрлихом в 1888 году. Несмотря, на очевидные успехи в диагностике и терапии, АА и сегодня является тяжелым заболеванием с высоким процентом инвалидизации и смертности больных (, , 1987; , 2002; и др., 1999, 2003; Valdez J. M., Scheinberg P. et al., 2011).
Этиология АА остается невыясненной до конца и в настоящее время. По данным многих авторов причина болезни остается неизвестной у 40-80% больных (Young N. S., 2002; Keohane F. M., 2004). Факторы риска возникновения заболевания связывают с химическими веществами, такими как промышленные растворители и пестициды, лекарственные средства (Абдулкадыров K. M., , 1995; Fleming L. E., Timmeny W., 1993; Dobson J. L. et al., 2005; Young N. S., 2006; Kaufman D. W., Kelly J. P., 2006), физическими агентами – высокие дозы ионизирующей радиации, которые вызывают АА практически у любого человека (Camitta В. М. et al., 1982; Hamerschlak N., Maluf E., 2005). Иногда заболевание связывают с различными инфекциями (гепатит ассоциированная аплазия, ассоциированная с цитомегаловирусной, парвовирусной, герпетической инфекцией) и беременностью (, 1988, 2002; и соавт., 2003; Lu J., Basu A., 2004; Brodsky R. A., Jones R. J., 2005; Locasciulli A., Bacigalupo A., 2010). Формы заболевания с отсутствием видимых причин для развития депрессии кроветворения относят к идиопатической АА.
По современным представлениям, развитие аплазии костного мозга зачастую обусловлено: 1) дефектом стволовых клеток; 2) повреждением стромы костного мозга – гемопоэтического микроокружения; 3) иммуно – опосредованными механизмами; 4) наследственным генетическим дефектом. Считается, что в развитии депрессии гемопоэза при АА вероятно сочетание различных патогенетических факторов. Из названных четырех ведущую роль отводят повреждению и дисфункции стволовой клетки костного мозга, приводящих к нарушению баланса между процессами пролиферации и дифференцировки клеток всех трех ростков гемопоэза (Сох C. V. et al., 2000). Доказательством поражения полипотентной стволовой клетки (ППСК) при АА служит эффективность аллогенной трансплантации костного мозга (Hertenstein В., Ganser A., 2004; Marsh J. C., 2005). За ведущую роль в патогенезе АА внутреннего дефекта полипотентной стволовой клетки свидетельствует также установленная связь АА с клональными заболева – ниями такими как: миелодиспластический синдром (МДС), пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) и острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ) (Barrett J. et al., 2000; Kojima S. et al., 2002; Kadia T., Ravandi F. et al., 2010; Scheinberg P., Marte M., 2010; Feng X., Scheinberg P. et al., 2011). Отмечается, что у 25% больных ПНГ развивается АА, а у 5-10% больных АА появляется ПНГ-клон на поздних стадиях (Heuvel-Eibrink M. M. et al., 2005; Niemeyer C., Baumann I., 2011). В 4% случаев апластической анемии находят приобретенные цитогенетические изменения, что указывает на клональность гемопоэза. У больных АА с продолжительностью жизни более 2-х лет и получавших лечения антилимфоцитарным глобулином (АЛГ) развивается ОНЛЛ. При длительном периоде течения АА, приближенному к 8 годам, у 57% больных отмечается развитие ПНГ, МДС и ОМЛ (Barrett J. еt al., 2000; Maciejewski J., Afable M. G., 2011). По данным J. С. Marsh (2009), пациенты, получившие иммуносупрессивную терапию, подвергаются риску трансформации АА в ПНГ, МДС или ОМЛ, тогда, как при аллогенной трансплантации костного мозга, риск снижается до минимума (Marsh J. С., 2009; Scheinberg P., Cooper J. N., 2010).
Однако, несмотря на убедительность теории о первичности и главенствующей роли дефекта стволовых клеток в патогенезе АА, имеется множество фактов, которые не могут полностью доказать эту концепцию. К ним относятся: отсутствие ожидаемых положительных результатов от ТКМ при наличии достаточных условий для приживления, кратковременные ремиссии, повторные рецидивы, необходимость проведения повторных трансплантаций с ужесточением режимов кондиционирования (de Medeiros C. R. et al., 2001; Gupta V. et al., 2006; Tichelli A., Marsh J. C., 2013).
Вторым аспектом патогенеза АА является поражение кроветворного микроокружения. При этом исследователи обратили свое внимание на качественные и количественные изменения стромальных структур при АА. В результате были обнаружены морфологические нарушения, а именно преобладание адипозной ткани над деятельной гемопоэтической с изменением объема и числа адипоцитов (, Абдулкадыров K. M., 1985; Naveiras O., Nardi V., 2009); количественные изменения в популяции фибробластных клеток, снижение объема, занимаемого синусоидами (, 1988, 2002; Young N. S., 2000). Все обнаруженные обстоятельства не дают сделать однозначное заключение о количественной неполноценности стромы при АА.
| Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 |
Апластическая анемия – угнетение функции кроветворения красного костного мозга (эритроцитопоэза, лейкопоэза и тромбоцитопоэза), приводящее к пангемоцитопении. К основным клиническим проявлениям гематологического синдрома принадлежат головокружение, слабость, обмороки, одышка, покалывание в груди, кожные геморрагии, кровотечения, склонность к развитию инфекционно-воспалительных и гнойных процессов. Заболевание диагностируется на основании характерных изменений гемограммы, миелограммы и гистологического исследования трепанобиоптата. Лечение патологии включает проведение гемотрансфузий, иммуносупрессивной терапии, миелотрансплантации.
Общие сведения
Апластическая (гипопластическая) анемия – тяжелое расстройство гемопоэза (чаще всех его звеньев), сопровождающееся развитием анемического, геморрагического синдромов и инфекционных осложнений. Развивается в среднем у 2 человек на 1 млн. населения в год. Приблизительно с одинаковой частотой патология поражает мужчин и женщин. Возрастные пики заболеваемости приходятся на возраст 10–25 и старше 50 лет. При данной патологии в костном мозге чаще нарушается образование всех трех типов клеточных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), иногда – только одних эритроцитов; в зависимости от этого различают истинную и парциальную апластическую анемию. В гематологии данный вид анемии относится к числу потенциально фатальных заболеваний, приводящих к гибели 2/3 заболевших.
Апластическая анемия
Причины
По происхождению апластическая анемия может быть врожденной (связанной с хромосомными аберрациями) и приобретенной (развившейся в течение жизни). Принято считать, что угнетение миелопоэза связано с появлением в красном костном мозге и крови цитотоксических T-лимфоцитов, производящих фактор некроза опухолей и γ-интерферон, которые в свою очередь подавляют ростки кроветворения. Запускать этот механизм могут различные внешнесредовые (химические соединения, физические явления, лекарственные вещества), а также эндогенные факторы (вирусы, аутоиммунные реакции). К числу наиболее значимых причин относят:
- Прием миелотоксических препаратов. Достоверно установлена связь анемии с приемом некоторых противоопухолевых, противосудорожных, антибактериальных, антитиреоидных, противомалярийных препаратов, транквилизаторов, препаратов золота и др., обладающих потенциальным миелотоксическим эффектом. Лекарственные вещества могут вызывать как прямое повреждение стволовых кроветворных клеток, так и опосредованное – через аутоиммунные реакции. Анемии, связанные с таким механизмом развития, называются лекарственными.
- Контакт с химическими и физическими агентами. Супрессию костного мозга может вызывать взаимодействие с органическими растворителями, соединениями мышьяка, бензольными соединениями, пестицидами, облучение всего тела. В некоторых случаях недостаточность гемопоэза является временной и обратимой – главными факторами здесь являются концентрация/доза вещества и время контакта. супрессию костного мозга.
- Вирусные инфекции. Из вирусных агентов наибольшее значение уделяется возбудителям гепатитов В, С и D. В этом случае гипопластическая анемия обычно развивается в течение полугода после перенесенного вирусного гепатита. При изучении патогенеза было замечено, что репликация вируса происходит в мононуклеарах крови и костного мозга, а также в иммунных клетках. Предполагается, что подавление миелопоэза в этом случае является своеобразным иммунным ответом, возникающим против клеток, несущих на своей поверхности вирусные антигены. Такой вид анемии выделяется в отдельную форму – постгепатитную. Среди других вирусных инфекций называются ЦМВ, инфекционный мононуклеоз, грипп.
Также описаны случаи панцитопении, вызванные инфицированием туберкулезом, интоксикацией, лучевой болезнью, лимфопролиферативными заболеваниями (тимомой, лимфомой, хроническим лимфобластным лейкозом), беременностью. Почти в половине наблюдений причину анемии выявить не удается – такие случаи относят к идиопатической форме.
Патогенез
В основе апластической анемии может лежать либо первичное повреждение гемопоэтических стволовых клеток, либо нарушение их эффективной дифференцировки. При наследственных анемиях недостаточность гемопоэза опосредована кариотипическими аберрациями, приводящими к нарушению репарации ДНК и невозможности репликации стволовых клеток костного мозга. В случае приобретенной анемии под влиянием этиофакторов наблюдается активация Т-клеток, которые начинают продуцировать цитокины (интерферон-гамма, ФНО), поражающие клетки-предшественники гемопоэза. В стволовых клетках костного мозга повышается экспрессия генов, отвечающих за апоптоз и активизацию клеточной гибели. Основные клинические проявления обусловлены пангемоцитопенией – снижением в составе крови всех ее форменных элементов (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов).
Классификация
Кроме различных этиологических вариантов (лекарственного, постгепатитного, идиопатического), различают острую (до 1 мес. течения), подострую (от 1 до 6 мес.) и хроническую (более 6 мес.) форму заболевания. Анемию, протекающую с избирательным угнетением эритропоэза, называют парциальной красноклеточной аплазией. На основании выраженности тромбо- и гранулоцитопении данная форма анемии подразделяется на 3 степени тяжести:
- очень тяжелую (тромбоцитов менее 20,0х109/л; гранулоцитов менее 0,2х109/л)
- тяжелую (тромбоцитов менее 20,0х109/л; гранулоцитов менее 0,5х109/л), по данным трепанобиопсии – низкая клеточность костного мозга (менее 30% от нормы)
- умеренную (тромбоцитов более 20,0х109/л; гранулоцитов более 0,5х109/л)
Симптомы апластической анемии
Поражение трех гемопоэтических ростков (эритро-, тромбоцито- и лейкопоэза) обусловливает развитие анемического и геморрагического синдромов, инфекционных осложнений. Дебют апластической анемии обычно происходит остро. Анемический синдром сопровождается общей слабостью и утомляемостью, бледностью кожи и видимых слизистых, шумом в ушах, головокружением, покалыванием в груди, одышкой при нагрузке.
Основным проявлением тромбоцитопении выступает геморрагический синдром. Больные отмечают появление петехий и экхимозов на коже, повышенную кровоточивость десен, спонтанные носовые кровотечения, меноррагии. Возможно возникновение гематурии, маточных и желудочно-кишечных кровотечений. Следствием лейкопении и агранулоцитоза служит частое развитие инфекционных процессов – стоматитов, пневмоний, инфекций кожи и мочевыводящих путей. Для апластической анемий нехарактерны похудание, лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия – при этих признаках следует искать другую причину пангемоцитопении.
Врожденная апластическая анемия (синдром Фанкони) обычно развивается у детей в возрасте до 10 лет и кроме аплазии костного мозга характеризуется другими нарушениями: микроцефалией, гипоплазией почек, низкорослостью, аномалиями развития верхних конечностей (гипоплазией первой пястной и лучевой кости), гипоспадией, гиперпигментацией кожи, крайней степенью тугоухости и др. При наследственной анемии Эстрена-Дамешека отмечается тотальное поражение кроветворения и панцитопения при отсутствии врожденных аномалий развития. Для анемии Даймонда-Блекфена или парциальной красноклеточной аплазии характерно только снижение количества эритроцитов.
Экхимозы на коже при апластической анемии
Осложнения
Летальный исход может быть обусловлен кровоизлияниями во внутренние органы, массивными кровотечениями, инфекционными осложнениями, анемической комой. Наиболее грозное из геморрагических осложнений – кровоизлияние в головной мозг (геморрагический инсульт). Больные склонны к частым и тяжело протекающим вирусным и бактериальным инфекциям респираторного тракта. Значительное или стремительное снижение уровня красных кровяных телец может привести к анемической коме. При молниеносной форме крайне быстро развиваются тяжелейшая анемия, иммунодефицит, коагулопатии, имеющие фатальные последствия.
Диагностика
Оценка гематологического статуса включает внимательный клинический осмотр и проведение тщательной лабораторной диагностики. При физикальном обследовании выявляется выраженная бледность или желтушность кожи, артериальная гипотония, тахикардия. Основу диагностического алгоритма составляет проведение общего и биохимического анализа крови, стернальной пункции, трепанобиопсии:
- Исследования крови. Для гемограммы при гипопластической анемии типичны эритро-, лейкоцито- и тромбоцитопения, нейтропения и относительный лимфоцитоз. Оценка биохимических показателей (печеночных проб, нефрологического комплекса, сывороточного железа, билирубина) информативна для исключения других анемий.
- Исследование пунктата костного мозга. В миелограмме обнаруживается уменьшение количества миелокариоцитов и мегакариоцитов, снижение клеточности. В трепанобиоптате определяется замещение красного костного мозга жировым (желтым).
В рамках диагностического поиска апластическую анемию необходимо дифференцировать с мегабластными (В12-дефицитными, фолиеводефицитными) анемиями, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, острым лейкозом.
Миелограмма: слева – апластическая анемия, справа – нормальный костный мозг
Лечение апластической анемии
Больные с апластической анемией госпитализируются в специализированные отделения. Им обеспечиваются полная изоляция и асептические условия для предупреждения возможных инфекционных осложнений. Проведение эффективного лечения является сложной проблемой практической гематологии. В зависимости от уровня цитопении используются следующие лечебные подходы:
- Иммуносупрессиная терапия. При умеренной цитопении назначается фармакотерапия, включающая комбинацию антитимоцитарного иммуноглобулина и циклоспорина А. Поддерживающая терапия проводится анаболическими стероидами или их сочетанием с циклоспоринами.
- Гемотрансфузии. В комплексе с курсом иммуносупрессивной терапии при низких показателях красной крови показано проведение заместительной гемотрансфузионной терапии (переливание тромбоцитов и эритроцитарной массы), плазмафереза. Данная мера не оказывает воздействия на патогенетическое звено заболевания, но позволяет восполнить дефицит кровяных телец, не вырабатываемых костным мозгом.
- Трансплантация КМ и СК. Наиболее благоприятные прогнозы на долгосрочную выживаемость оказывает выполнение аллогенной трансплантации костного мозга. Однако ввиду сложности подбора иммунологически совместимого донора процедура используется ограниченно. В качестве экспериментальных подходов рассматриваются аутологичные трансплантации, пересадка стволовых клеток периферической крови. Больным с нетяжелой формой анемии может быть показано проведение спленэктомии, эндоваскулярной окклюзии селезеночной артерии.
Прогноз и профилактика
Прогноз определяется этиологической формой, тяжестью и остротой течения анемии. Критериями неблагоприятного исхода служат быстрое прогрессирование заболевания, тяжелый геморрагический синдром и инфекционные осложнения. После трансплантации костного мозга ремиссии удается достичь у 75–90% пациентов. Первичная профилактика данной разновидности анемии предполагает исключение влияния неблагоприятных внешнесредовых факторов, необоснованного применения лекарственных препаратов, предупреждение инфекционной заболеваемости и др. Пациентам с уже развившимся заболеванием требуется диспансерное наблюдение гематолога, систематическое обследование и длительная поддерживающая терапия.