Аутоиммунная гемолитическая анемия лейкоз
Аутоиммунные осложнения при хроническом лимфолейкозе – аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)
Аутоиммунные осложнения возникают при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) значительно чаще, чем при других лимфопролиферативных процессах. Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) развивается в течение заболевания у 10—25 % больных хроническом лимфолейкозе, что в 8 раз превышает ее частоту при неходжкинских лимфомах.
С. Engelfriet и соавт. в большой работе об аутоиммунной гемолитической анемии показали, что хронический лимфолейкоз является самой частой причиной ее развития. При хроническом лимфолейкозе частота аутоиммунного гемолиза в 2 раза выше, чем при системной красной волчанке, занимающей второе место среди заболеваний, при которых часто развивается аутоиммунная гемолитическая анемия. Положительный антиглобулиновый тест (проба Кумбса) выявляется еще чаще—у 20—35 % больных.
Аутоиммунные осложнения могут развиться в любом периоде болезни. Имеются наблюдения, в которых аутоиммунная гемолитическая анемия явилась первым симптомом хронического лимфолейкоза. Так же, как инфекции, аутоиммунные процессы чаще возникают у больных с развернутой клинико-гематологической картиной ХЛЛ. Среди больных с аутоиммунными анемиями и тромбоцитопениями мы наблюдали 72 % больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями ХЛЛ.
Эти данные подтверждаются наблюдениями других исследователей. Так, Т. Hamblin и соавт. обнаружили положительную пробу Кумбса у 2,9 % больных в стадии А, у 10,5 % в стадии В и у 18,2 % при прогрессировании заболевания. В наблюдениях F. Mauro и соавт., включивших 1203 больных ХЛЛ, 90 % больных с АИГА имели признаки прогрессирования. Частота АИГА в их наблюдениях достоверно коррелировала с высотой лейкоцитоза.
Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может иметь характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры тела, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраской мочи, повышением содержания непрямого билирубина в сыворотке крови. Однако такие кризы составляют небольшую часть от общего количества случаев аутоиммунного гемолиза. Нередко аутоиммунный гемолиз развивается постепенно, и анемия выражена не так значительно, как у больных с острым гемолитическим кризом.
В подобных случаях, как правило, в костном мозге нет значительного увеличения эритрокариоцитов и заметного ретикулоцитоза крови. Иногда ретикулоцитоз отсутствует и при бурных проявлениях гемолитической анемии, особенно если гемолизу подвергаются эритрокариоциты. Антитела, обнаруживаемые на эритроцитах при АИГА, чаще относятся к классу IgG и только у 10—15 % больных — к классу IgM. Показано, что при обнаружении IgG прогноз значительно лучше. Значительно реже, чем АИГА, развивается анемия, обусловленная парциальной красноклеточной аплазией (ПКА).
По данным Т. Hamblin и соавт., ПКА развивается в 1 %, по данным G. Chikkappa и соавт. — в 6 % случаев хронического лимфолейкоза. ПКА характеризуется тяжелой анемией со снижением гематокрита до 25—20 %, отсутствием ретикулоцитов в крови и практически полным отсутствием эритрокариоцитов в костном мозге. Нет достаточного количества исследований, позволяющих установить причину развития ПКА при ХЛЛ.
Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего у 2-3 % больных хроническим лимфолейкозом. Она, тем не менее, может представлять большую опасность, чем АИГА, из-за возможных и действительно часто имеющих место жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, служащих причиной смерти больных. Аутоиммунная тромбоцитопения может развиться как самостоятельное осложнение, но часто она сочетается с АИГА.
Еще реже встречается аутоиммунная нейтропения. Описано обнаружение антител к нейтрофилам, однако аутоиммунный характер нейтропении пока убедительно не доказан.
Существуют разные гипотезы о причинах аутоиммунных конфликтов при хроническом лимфолейкозе, в частности о причинах аутоиммунной гемолитической анемии. Увеличение CD5+-лимфоцитов при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях позволило высказать предположение о роли этих лимфоцитов в возникновении аутоиммунного гемолиза, тем более что они могут продуцировать аутореактивные IgM-антитела. Однако этой гипотезе противоречит поликлоновый характер антиэритроцитарных антител при ХЛЛ.
Описаны случаи аутоиммунного гемолиза после лечения флударабином, который подавляет преимущественно продукцию CD4 -лимфоцитов. В связи с этим ряд авторов высказывают предположение о нарушении соотношения популяций Т-лим-фоцитов как причине развития антиэритроцитарных антител при ХЛЛ. Однако хорошо известно, что в ряде случаев аутоиммунный гемолиз развивался у больных после лечения алкилирующими препаратами, не вызывающими избирательного подавления каких-либо фракций Т-лимфоцитов. Таким образом, в настоящее время нет убедительной концепции о причине столь частого развития аутоиммунного гемолиза эритроцитов при ХЛЛ.
Точно так же нет каких-либо данных, позволяющих предположить причины аутоиммунной тромбоцитопении.
Редким аутоиммунным осложнением при хроническом лимфолейкозе является паранеопластическая пузырчатка. Этот синдром описан в 1990 г. G. J. Anhalt и соавт.. Ими же впервые доказана его аутоиммунная природа. До сих пор в связи с редкостью этого осложнения публикуется практически каждое наблюдение. Нам пришлось наблюдать лишь одного больного с этим осложнением.
В клинической картине преобладающими являются поражения слизистых оболочек и кожи. Они могут быть очень сходными с поражениями кожи при истинной пузырчатке, но чаще напоминают изменения, наблюдаемые при многоформной эритеме, пемфигоиде, плоском лишае или болезни «трансплантат против хозяина». Иногда на коже туловища или конечностей образуются вялые пузыри небольшого размера с прозрачным содержимым. Они часто располагаются в области гениталий.
Еще более выраженными являются поражения слизистой оболочки полости рта: утолщение и эрозии слизистых оболочек щек и языка, красной каймы губ. Эти изменения часто затрудняют речь и прием пищи. Такие же эрозии можно обнаружить на слизистых оболочках глотки, пищевода, трахеи. Как правило, имеется яркий безболезненный коньюнктивит. У некоторых больных развивается поражение бронхов и бронхиол, заканчивающееся облитерирующим бронхиолитом.
Аутоиммунный характер поражения кожи и внутренних органов доказан обнаружением в тканях отложений, представляющих собой комплекс IgG и комплемента. Иммунологические исследования показали, что это антитела к белкам семейства плакина. Белки этого семейства (периплакин, енвоплакин, десмоплакин, плектин, десмоглеин) обеспечивают адгезию клеток к окружающим тканям и между собой. Образование антител к этим белкам ведет к разрушению клеточной мембраны и некрозу клеток. Поскольку такие комплексы обнаружены во многих органах и тканях: почках, мочевом пузыре, мышцах, был предложен термин «паранеопластический аутоиммунный мультиорганный синдром» — ПАМС. Он более полно характеризует заболевание, однако яркая картина поражения кожи и слизистых оболочек послужила причиной сохранения прежнего названия.
Паранеопластическая пузырчатка описана при разных опухолях, наиболее часто при неходжкинских лимфомах, хронический лимфолейкоз и болезни Кастлемана. На хронический лимфолейкоз приходится около 30 % всех описанных случаев. Причины развития аутоиммунного конфликта неизвестны.
Лечение включает кортикостероидные гормоны (в расчете на преднизолон по 1 мг/кг в сутки), циклоспорин А, мабтеру, плазмаферез, но главным является незамедлительное лечение онкологического заболевания, которым страдает больной. Даже после успешного лечения основного заболевания симптомы паранеопластической пузырчатки исчезают очень медленно. Может наступить рецидив при ухудшении течения основного заболевания. При легочном поражении единственным эффективным методом лечения является трансплантация. Из описанных разными клиниками случаев 90 % закончились летально.
– Также рекомендуем “Инфекционные осложнения при хроническом лимфолейкозе – причины”
Оглавление темы “Клиника хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)”:
- Влияние мутации гена ТР53 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Нарушение апоптоза клеток при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ)
- Влияние экспрессии гена BCL-2 и белка p27 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Влияние b2-микроглобулина (b2М) на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Влияние антигена CD23 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Влияние тимидинкиназы и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Сипмтомы хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) – анализы
- Аутоиммунные осложнения при хроническом лимфолейкозе – аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)
- Инфекционные осложнения при хроническом лимфолейкозе – причины
- Опухоли при хроническом лимфолейкозе – частота, причины
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке “Файлы работы” в формате PDF
Введение
Актуальность проблемы острый лейкоз представляет собой редкое заболевание – лишь 3% от всех злокачественных опухолей человека, прогрессирующее течение заболевания при отсутствии своевременной диагностики на ранних этапах неизбежно ведущее к смерти больного, диктует необходимость знания диагностики данной патологии врачами любой специальности.
В настоящее время от 10 до 80% больных (в зависимости от возраста, формы заболевания, группы риска) могут рассчитывать на длительную выживаемость и выздоровление.
ОЛ составляет 2-3% злокачественных опухолей человека. Заболеваемость ОЛ в среднем составляет 3-5 случаев на 100 тысяч населения. В 75% случаев заболевание диагностируется у взрослых, в 25%- у детей. Среднее соотношение миелоидных и лимфоидных ОЛ составляет 6:1. у взрослых старше 40 лет 80% составляют миелоидные, у детей 80-90% – лимфоидные формы ОЛ.
Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, характеризующаяся клональным поражением красного костного мозга морфологически незрелым кроветворными клетками с вытеснением его нормальных элементов и инфильтрацией различных тканей и органов [3,5] .
Аутоиммунные гемолитические анемии (ЛИГА) – группа заболеваний, обусловленных выработкой аутоантител против антигенов эритроцитов В результате происходит ускоренное разрушение эритроцитов, аутосенсибилизированных иммуноглобулинами различных классов и комплементом.
Выделяют острый лимфобластный и нелимфобластный лейкозы.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и острый миелобластный (или миелоидный) лейкоз (ОМЛ) – это рак кроветворной системы.[2]
Острый лейкоз возникает вследствие мутации клоногенной кроветворной клетки, что приводит к нарушению контроля над клеточным циклом, изменению транскрипции и продукции ряда ключевых белков. В результате бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. В большинстве случаев конкретная причина острого лейкоза остается неизвестной. К факторам, значительно повышающим риск развития заболевания, относятся генетические нарушения и повышенная хромосомная нестабильность (синдром Дауна, врожденный агранулоцитоз, анемия Фанкони, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Кляйефельтера), Т-лимфотропные вирусы, лучевая и химиотерапия, прием лекарственных средств, контакт с органическими растворителями, курение и др. [4,6]
Клинические проявления острого лейкоза обусловлены угнетением нормального кроветворения вследствие лейкемической инфильтрации костного мозга. [3,5]
Классификации острых лейкозов
Различия между ОЛЛ и ОМЛ базируются на морфологических, цитохимических и иммунологических особенностях названных типов лейкозов. Точное определение типа лейкоза имеет первостепенное значение для терапии и прогноза. Как ОЛЛ, так и ОМЛ в свою очередь подразделяются на несколько вариантов согласно FAB- классификации (French-American-British). Так, существуют три варианта ОЛЛ – L1, L2, L3 и семь вариантов ОМЛ:
· М0 – недифференцированный ОМЛ;
· М1 – миелобластный лейкоз без созревания клеток;
· М2 – миелобластный лейкоз с неполным созреванием клеток;
· М3 – промиелоцитарный лейкоз;
· М4 – миеломоноцитарный лейкоз;
· М5 – монобластный лейкоз;
· М6 – эритролейкоз;
· М7 – мегакариобластный лейкоз.
Классификация ВОЗ (1979 год)
Данная классификация построена на выделении подгрупп заболеваний в зависимости от их клонального происхождения и прогностической значимости.
I. Острые миелоидные лейкозы.
1.ОМЛ с характерными цитогенетическими транслокациями:
– ОМЛ Сt (8;21)
– Острый промиелоцитарный лейкоз
– ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией
– ОМЛ с 11q23 (MLL) дефектами
2.ОМЛ с мультилинейной дисплазией:
-С предшествующим миелодиспластическим синдромом или миелодисплазией с миелопролиферацией.
– Без предшествующего миелодиспластического синдрома, но с диспластическими изменениями 50% клеток в двух и более миелоидных линиях.
3.Вторичные ОМЛ и миелодиспластический синдром, связанные с проходимым ранее лечением:
– Алкилирующими препаратами или облучением
– Ингибиторами топоизомеразы II
– Другими препаратами
4.ОМЛ никак более не категоризованные:
– ОМЛ с минимальной дифференцировкой
– ОМЛ без созревания
– ОМЛ с созреванием
– Острый миеломоноцитарный лейкоз
– Острый монобластный/моноцитарный лейкоз
– Острый эритроидный лейкоз
– Острый мегакариобластный лейкоз
– Острый панциелоз с миелофиброзом
– Миелоидная саркома
II. Острые лимфобластные лейкозы:
– ОЛЛ из предшественников В-клеток
– ОЛЛ из предшественников Т-клеток
– Острый лейкоз Беркита
Распространенность заболевания
ОЛЛ возникает в возрасте 2 – 10 лет (пик в 3 – 4 года), и распространенность заболевания снижается, однако после 40 лет отмечается повторный подъем. ОЛЛ составляет около 85% лейкозов, встречающихся у детей. Но ОМЛ встречается у взрослых, причем частота его увеличивается с возрастом.
Стадии острого лейкоза
1. Первая атака – период между первыми клиническими проявлениями заболевания, постановкой диагноза и достижением первой полной ремиссии. Эта стадия характеризуется увеличением числа бластных клеток в миелограмме 20% и в периферической крови, клиническими проявлениями болезни, связанными с замещением патологическим клоном нормальных ростков кроветворения, инфильтрацией опухолевыми клетками внутренних органов и опухолевой интоксикацией. Картина периферической крови вариабельна. В дебюте заболевания в периферической крови может наблюдаться анемия, тромбоцитопения (редко тромбоцитоз), лейкопения или нейтропения, гиперлейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы до промиелоцитов или бластов, лейкемический провал (наличие зрелых клеток и бластов, с отсутствием промежуточных форм).
2. Клинико-гематологическая ремиссия – бластных клеток в миелограмме ‹ 5% и отсутствуют внекостномозговые очаги поражения. В начале ремиссии в организме больного остается большое количество резидуальных (остаточных) клеток (108-1010), которые не выявляются обычными морфологическими методами исследования, но могут быть идентифицированы с помощью молекулярно-генетических и иммунологических методов. В связи с этим можно выделить стадию минимальной остаточной болезни ОЛ. Постремиссионная терапия ОЛ по сути дела направлена на полную элиминацию остаточных лейкозных клеток. При сохранении ремиссии в течение 5 лет говорят о гематологическом выздоровлении от ОЛ.
3. Рецидив диагностируется при количестве бластов в костном мозге более 20%, имеет место неоднократное обнаружение бластов в крови, выявление внекостномозговых лейкемических очагов. Если рецидив возникает после первой ремиссии, говорят о первом рецидиве и т.п. при неэффективности курсов химиотерапии, развитии полиорганной недостаточности и неуклонной прогрессии опухолевого роста говорят о терминальной стадии ОЛ, подразумевая невозможность достижения ремиссии с помощью существующего на сегодняшний день арсенала методов лечения.
Клиническая симптоматика отдельных форм острого лейкоза
Симптомы ОЛ бывают многообразными из-за этого их можно представить в виде следующих больших синдромов:
* Гиперпластический синдром – синдромом лейкемической пролиферации он обусловлен опухолевым ростом как в костном мозге, так и вне его (метастазирование):
– увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов (периферические, в средостении, брюшной полости) и миндалин;
– поражения кожи (кожные лейкозные инфильтраты – неспецифическая гемодермия или лейкемиды), мозговых оболочек (нейролейкоз или нейролейкемия), почек, миокарда и легких.
* Анемический синдром.
* Геморрагический синдром – возникновение от мелкоточечных и мелкопятнистых единичных или редких высыпаний на коже и слизистых оболочках до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений (носовые, маточные, почечные, желудочно-кишечные и пр.).
* Интоксикационный синдром – снижение массы тела, лихорадка, поты, выраженная слабость.
Описано несколько случаев манифестации аутоиммунной гемолитической анемии на фоне острого миелобластического лейкоза [11]. P. Niscola и соавт. [12] приводят описание случая В-лимфобластного лейкоза, возникшего спустя 9 месяцев после постановки диагноза аутоиммунной гемолитической анемии. D. Deeren наблюдал пациента с В-лимфобластным лейкозом, у которого клиническая картина характеризовалась наличием симптомов аутоиммунной гемолитической анемии, купировавшейся на фоне ремиссии лейкоза [13]. Имеются данные о возникновении аутоиммунной гемолитической анемии у больных острым лимфобластным лейкозом во время проведения поддерживающей терапии или после трансплантации костного мозга. [14]
Ученые ТюмГУ пытаются помочь детям, больным лейкозом
Представители ТюмГУ оценили состояние метаболической активности нейтрофилов у детей, больных острым лимфобластным лейкозом. Работа выполнялась на базе Тюменского гематологического центра в Областной клинической больнице № 1. Результаты исследования – первого в регионе такого рода – опубликованы в престижном журнале «Гематология и трансфузиология». «Мы проанализировали функциональную активности фагоцитов периферической крови у 63 детей в возрасте от 1 года до 14 лет, больных острым лимфобластным лейкозом, – рассказала доцент кафедры анатомии и физиологии человека и животных ТюмГУ Наталья Турбасова. – Все больные получали программную химиотерапию. В результате обнаружили, что после проведенной химиотерапии снижается количество активированных нейтрофилов, способных к поглощению бактерий и микроорганизмов, и снижается бактерицидность фагоцитов по уровню катионных белков в лизосомах, которые способны обезвреживать фагоцитированные бактерии». Эксперт подчеркнула, что исследование функциональной активности нейтрофилов (нитросиний тетразолиевый и лизосомально-катионный тесты) практически не проводятся в клинической практике у гематологических больных, хотя проводимая программная химиотерапия приводит к снижению неспецифических защитных сил организма вследствие подавления функциональной активности нейтрофилов и способности их генерировать активные формы кислорода для подавления патогенной микрофлоры и бактерий. Все это вызывает развитие различных инфекционных и бактериальных инфекций у детей, больных острым лимфолейкозом. Исследование ученых ТюмГУ важно, поскольку зная функциональное состояние нейтрофилов, степень активности их кислородных защитных систем у таких детей, можно скорректировать терапию для каждого ребенка индивидуально с целью снижения инфекционно-бактериальных осложнений от применяемой терапии. Отметим, что в структуре детской онкологической заболеваемости острый лейкоз занимает ведущее место, на его долю приходится более 30% всех опухолей у детей. Самым распространенным среди злокачественных заболеваний кроветворной ткани у детей является острый лимфобластный лейкоз, составляя 80–90% случаев острого лейкоза. По данным Тюменского областного гематологического центра, заболеваемость гемобластозами каждые 10 лет увеличивается в 2 раза. Ежегодно стационарное лечение в гематологическом центре получает около 1000 больных, из них треть – дети. Ежегодно в Тюменской области впервые выявляется до 20 детей с лейкозами и лимфомами. Введение в практику современных интенсивных программ химиотерапии привело к существенному улучшению прогноза у детей, страдающих ОЛЛ, 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет от 70 до 84%. [15]
Заключение
Хочу отметить, что острые лейкозы без лечения приводят к смертельному исходу в течение недель или месяцев. Но проводя лечение, прогноз, особенно для детей, часто становится благоприятным. При хронических лейкозах больные живут без лечения в течение нескольких месяцев и лет. Хронические лейкозы могут трансформироваться в неподдающиеся лечению острые формы (бластный криз).
Список литературы
1. Цветаева Н В , Колодей С В , Никулина О Ф , Хорошко Н Д Лечение острых форм аутоиммунных гемолитических анемий // Врач, 2003 , №11, с 32-34
2. Dipl. Biol. Maria Yiallouros, erstellt am: 2010/02/04, редактор: Dr. Natalie Kharina-Welke, Разрешение к печати: Prof. Dr. med. Günter Henze, Переводчик: Dr. Maria Schneider, Последнее изменение: 2017/08/10
3. Клиническая онкогематология: руководство для врачей /Под ред. Проф. М. А. Волковой(2-е изд.). – М.: ОАО Изд-во Медицина, 2007. – 1120 с.
4. Раимжанов, А.Р. Некоторые аспекты диагностики и лечения омурзаматова стрых лейкозов (литературный обзор) / А. Р. Раимжанов, И. А. Цопова, Ш.А. Мурзаматова // вестник КРСУ. – 2015. – Т.15, № 11. – С. 138 -143 .
5. Руководство по гематологии / Под. ред. А. И. Воробьева (4 изд.). – М.: Ньюдиамед, 2007. – 1275 с.
6. Гематология / Рукавицын О. А., Павлов А. Д., Морщакова Е.Ф. и др. / Под. ред О. А. Рукавицына. – Изд-во СПб.: ООО «Д.П.», 2007. – 912 с.
7. Внутренние болезни / Под. ред. проф. Г. И. Бурчинского. Ї 4-е изд., перераб. и доп. Ї К.: Вища шк. Головное изд-во, 2000. Ї 656 с.
8. Внутренние болезни: учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. / В. И. Маколкин, С. И. Овчаренко, В. А. Сулимов. – 2012. – 768 с. : ил.
9. Острые лейкозы (этиопатогенез, клиническая, гематологическая картина): Методические рекомендации для студентов V курса / к.м.н. Е.И.Смородина. — 2007. – Благовещенск. – 23 с.
10. Гематология. Острые лейкозы: классификация, диагностика и лечение. / Е.Нурмухаметова// Русский медицинский журнал. – 1997. – №18. – С.9
11. Deutsch, M. Autoimmune hemolytic anemia in a patient with acute myelocytic leukemia / M. Deutsch, S. P. Dourakis, K. Papanikolopoulos, M. Belegrati, T. Kalmantis // Am. J. Hematol. – 2003. – Vol. 74. – P. 144 – 148.
Tamura, H. Autoimmune hemolytic anemia in a patient with de novo acute myelocytic leukemia / H. Tamura, K. Ogata, N. Yokose [et al.] // Ann. Hematol. – 1996. – Vol. 72, №1. – P. 397 – 399.
12. Niskola, P., Acute lymphoblastic leukemia subsequent to autoimmune hemolytic anemia; a case report / P. Niskola, L. Scaramucci, A. Perrotti [et al.] // Ann. Hematol. – 2008. – Vol. 87. – P. 237 – 238
13. Deeren, D. B – lymphoblastic leukemia presenting as autoimmune haemolytic anaemia / D. Deeren // // Ann. Hematol. – 2009. – Vol. 88., № 5. – P. 499
14. Teachey, D. T. Development of cold agglutinin autoimmune hemolytic anemia during treatment for pediatric acute lymphoblastic leukemia / D. T. Teachey, C. A. Felix // J. Pediatr. Hematol. Oncol. – 2005. – Vol. 27, № 7. – P. 397 – 399.
15. Электронный источник: Сайт ТюмГУ, Управление стратегических коммуникаций ТюмГУ, г. Тюмень, официальный сайт https://www.utmn.ru/presse/novosti/nauka-segodnya/325783/